Étude pour évaluer la pharmacocinétique et l'innocuité de la décitabine orale et de la cédazuridine chez les patients cancéreux atteints d'insuffisance rénale

Critère d'intégration:

• Capable de comprendre et de se conformer aux procédures de l'étude, de comprendre les risques liés à l'étude et de fournir un consentement éclairé juridiquement valable avant la première procédure spécifique à l'étude ; spécifiquement capables de se conformer au calendrier d'évaluation PK au cours du premier cycle de traitement.
• Les participants doivent avoir une tumeur solide confirmée histologiquement ou cytologiquement ou une hémopathie maligne métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures standard de prolongation de la vie ne sont pas disponibles.

• Pour les participants avec AML/MDS uniquement :

  1. Diagnostic cytologiquement ou histologiquement confirmé de LAM (à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë M3) ou de SMD selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2008, la maladie étant réfractaire, en rechute ou ne répondant pas au traitement standard ;
  2. Participants atteints d'un SMD de première ligne ou d'une LAM naïve de traitement ne pouvant pas bénéficier d'un traitement d'induction (p. ex., âge > 75 ans, indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥ 2, trouble pulmonaire grave, bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] );
  3. Numération plaquettaire ≥ 25 000/μL ;
  4. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 100 cellules/μL.

• Pour les participants atteints de tumeurs solides uniquement :

  1. Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL ;
  2. NAN ≥ 1000 cellules/μL.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  1. Bilirubine totale ou directe ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
  2. AST et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.

• Les participants doivent avoir un CLcr ajusté à la surface corporelle (BSA) en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault :

  1. Patients sans insuffisance rénale (Groupe B) : ≥ 80 mL/min/1,73 m² ;
  2. Patients insuffisants rénaux sévères (Groupe A) : < 30 mL/min/1,73 m², ne nécessitant pas de dialyse;
  3. Le CLcr doit être stable avec un écart inférieur à 30 % autorisé entre le dépistage et la ligne de base (jour -1). Les patients sortant de la catégorie de fonction rénale prospectée (fonction rénale normale ou fonction rénale sévère) au départ doivent être approuvés par l'expert médical d'Astex s'ils sont autorisés à rester dans la catégorie d'origine qui a été évaluée lors du dépistage.
• Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant la première administration orale de décitabine et de cédazuridine.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Les femmes en âge de procréer (selon les recommandations du Groupe de Facilitation des Essais Cliniques) ne doivent pas être enceintes ou allaitantes et doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage.
• Les femmes en âge de procréer* doivent accepter de pratiquer 1 mesure contraceptive hautement efficace avec une faible dépendance de l'utilisateur et doivent accepter de ne pas tomber enceinte pendant 6 mois après la fin du traitement.
• Les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif masculin et conseiller à leur partenaire de pratiquer 1 mesure contraceptive hautement efficace (dépendante de l'utilisateur ou à faible dépendance de l'utilisateur) et doivent accepter de ne pas concevoir d'enfant pendant qu'ils reçoivent un traitement avec décitabine orale et cédazuridine pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

• Traitement par azacitidine ou décitabine dans les 4 semaines précédant le dépistage. Chimiothérapie cytotoxique antérieure pour la LMA, à l'exception de l'hydroxyurée pour contrôler le nombre élevé de globules blancs (WBC).
• Hospitalisation de plus de 2 jours pour une neutropénie fébrile documentée, une pneumonie, une septicémie ou une infection systémique pendant la période de dépistage individuel.
• Traitement avec tout médicament expérimental (IMP), thérapie expérimentale, chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie ciblée dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude, ou événements indésirables cliniquement significatifs en cours d'un traitement précédent .
• Traitements concomitants des SMD, y compris lénalidomide, cyclosporine/tacrolimus, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, etc. Un traitement antérieur avec ces agents est autorisé, à condition qu'il soit terminé au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation à court terme du G-CSF pour la neutropénie fébrile est autorisée à la discrétion du médecin traitant et doit être guidée par la pratique acceptée ou les directives institutionnelles. Les facteurs de croissance hématopoïétiques ne seront pas systématiquement utilisés à moins d'être autorisés par l'expert médical d'Astex.
• Administration de vaccins vivants (atténués) dans les 4 semaines précédant la première administration orale de décitabine et de cédazuridine jusqu'après la visite de suivi. D'autres vaccins, par exemple, inactivés ou à base d'ARN, peuvent être administrés mais ne doivent pas être administrés à partir de 7 jours avant la première administration orale de décitabine et de cédazuridine jusqu'après la visite de suivi.
• Risque médical élevé en raison d'autres affections telles que des maladies systémiques non contrôlées, des infections actives non contrôlées ou des comorbidités pouvant exposer le patient au risque de ne pas pouvoir terminer au moins 2 cycles de traitement.

• Conditions susceptibles de favoriser une repolarisation ventriculaire retardée (allongement de l'intervalle QT) :

  1. Intervalle QT corrigé (QTc) à l'aide de la correction de Bazett (QTcB) ou QTc à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) au dépistage ou au jour -1 > 450 ms
  2. Antécédents ou prédisposition aux torsades des pointes (TdP) (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
  3. Médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT/QTc

• Anomalies cardiaques ou conditions cardiovasculaires instables :

  1. Cardiopathie ischémique instable ou insuffisance cardiaque grave (Classe III ou IV de la New York Heart Association).
  2. Hypertension non contrôlée traitée/non traitée (définie comme une moyenne de 3 mesures répétées de la pression artérielle systolique ≥ 180 mmHg et/ou de la pression artérielle diastolique ≥ 110 mmHg ; antécédents actuels ou documentés d'hypotension répétée cliniquement significative ou d'épisodes graves d'hypotension orthostatique (pression artérielle systolique < 90 mmHg et/ou tension artérielle diastolique < 50 mmHg).
• Maladie mentale importante connue ou autre condition, telle que l'alcool actif ou l'abus ou la dépendance à d'autres substances, qui, de l'avis de l'investigateur, prédispose le patient à un risque élevé de non-respect du protocole.
• Chez les participants atteints de LAM/SMD, d'une maladie à évolution rapide ou hautement proliférative ou d'autres critères qui rendent le patient à haut risque de nécessiter une chimiothérapie cytotoxique intensive dans les 3 prochains mois.
• Maladie potentiellement mortelle ou dysfonctionnement sévère du système organique, tel qu'une insuffisance cardiaque congestive incontrôlée ou une maladie pulmonaire obstructive chronique, ou d'autres raisons, y compris des anomalies de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du patient, interférer avec l'absorption ou le métabolisme de la décitabine orale et la cédazuridine, ou compromettre l'achèvement de l'étude ou l'intégrité des résultats de l'étude.
• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées. Les participants présentant des métastases du SNC traitées sont éligibles à condition qu'ils aient été cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant le dépistage.
• Test nasopharyngé positif pour le SRAS-CoV-2 au dépistage ou au jour -1. Les participants peuvent être redépistés s'ils deviennent négatifs pour le SRAS-CoV-2.
• Participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Participants atteints d'hépatite B ou d'hépatite C active.
• Antécédents d'abus d'alcool ou de toxicomanie (y compris les drogues douces comme les produits à base de cannabis).
• Consommation moyenne de plus de 24 unités d'alcool par semaine pour les hommes et de 17 unités par semaine pour les femmes (1 unité d'alcool équivaut à 10 ml d'alcool pur, soit environ 250 ml de bière, 75 ml de vin ou 25 ml de esprits).
• Toxicomanie positive ou test d'alcoolémie au dépistage et au jour -1, à l'exception de l'utilisation de médicaments prescrits et médicalement indiqués (par exemple, benzodiazépines, opiacés ou cannabinoïdes).
• Don ou perte de plus de 500 ml de sang dans les 60 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Hypersensibilité à la décitabine, à la cédazuridine ou à l'un des excipients des comprimés oraux de décitabine et de cédazuridine.