Estudio para evaluar la farmacocinética y la seguridad de la decitabina oral y la cedazuridina en pacientes con cáncer e insuficiencia renal

Criterios de inclusión:

• Capaz de comprender y cumplir con los procedimientos del estudio, comprender los riesgos involucrados en el estudio y proporcionar un consentimiento informado legalmente efectivo antes del primer procedimiento específico del estudio; específicamente capaz de cumplir con el programa de evaluación PK durante el primer ciclo de tratamiento.
• Los participantes deben tener un tumor sólido confirmado histológica o citológicamente o una neoplasia maligna hematológica metastásica o irresecable y para la cual no se dispone de medidas estándar de prolongación de la vida.

• Solo para participantes con AML/MDS:

  1. Diagnóstico confirmado citológica o histológicamente de LMA (excepto leucemia promielocítica aguda M3) o SMD de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008 con la enfermedad refractaria, recidivante o que no responde al tratamiento estándar;
  2. Participantes con SMD de primera línea o LMA sin tratamiento previo no adecuados para la terapia de inducción (p. ej., edad de >75 años, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥ 2, trastorno pulmonar grave, bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de lo normal [LSN] );
  3. Recuento de plaquetas ≥ 25.000/μL;
  4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 100 células/μL.

• Solo para participantes con tumores sólidos:

  1. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL;
  2. RAN ≥ 1000 células/μL.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

• Función hepática adecuada definida como:

  1. Bilirrubina total o directa ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
  2. AST y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN.

• Los participantes deben tener un CLcr ajustado por área de superficie corporal (BSA) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault:

  1. Pacientes sin insuficiencia renal (Grupo B): ≥80 ml/min/1,73 m²;
  2. Pacientes con insuficiencia renal grave (Grupo A): <30 ml/min/1,73 m², no requiere diálisis;
  3. CLcr debe ser estable con <30 % de desviación permitida desde la selección hasta el valor inicial (Día -1). Los pacientes que se salgan de la categoría de función renal prevista (función renal normal o función renal grave) en la línea de base deben ser acordados por un experto médico de Astex si se les permite permanecer en la categoría original que se evaluó en la selección.
• Ninguna cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera administración oral de decitabina y cedazuridina.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Las mujeres en edad fértil (según recomendaciones del Clinical Trial Facilitation Group) no deben estar embarazadas ni amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa en el Screening.
• Las mujeres en edad fértil* deben aceptar practicar 1 medida anticonceptiva altamente efectiva de control de la natalidad con baja dependencia del usuario y deben aceptar no quedar embarazadas durante 6 meses después de completar el tratamiento.
• Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un condón masculino y aconsejar a su pareja que practique 1 medida anticonceptiva altamente efectiva de control de la natalidad (usuario dependiente o con baja dependencia del usuario) y deben aceptar no engendrar un hijo mientras reciben tratamiento con decitabina oral y cedazuridina durante al menos 3 meses después de completar el tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con azacitidina o decitabina en las 4 semanas previas a la selección. Quimioterapia citotóxica previa para la AML, excepto hidroxiurea para controlar los recuentos elevados de glóbulos blancos (WBC).
• Hospitalización durante más de 2 días por neutropenia febril documentada, neumonía, sepsis o infección sistémica durante el período de selección individual.
• Tratamiento con cualquier medicamento en investigación (IMP), terapia en investigación, quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o eventos adversos clínicamente significativos en curso del tratamiento anterior .
• Terapias MDS concurrentes, que incluyen lenalidomida, ciclosporina/tacrolimus, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, etc. Se permite el tratamiento previo con estos agentes, siempre que se complete al menos 1 semana antes la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso a corto plazo de G-CSF para la neutropenia febril está permitido a discreción del médico tratante y debe guiarse por la práctica aceptada o las pautas institucionales. Los factores de crecimiento hematopoyético no se utilizarán de forma rutinaria a menos que lo autorice un experto médico de Astex.
• Administración de vacunas vivas (atenuadas) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración oral de decitabina y cedazuridina hasta después de la visita de seguimiento. Se pueden administrar otras vacunas, por ejemplo, inactivadas o basadas en ARN, pero no deben administrarse desde 7 días antes de la primera administración oral de decitabina y cedazuridina hasta después de la visita de seguimiento.
• Alto riesgo médico debido a otras condiciones como enfermedades sistémicas no controladas, infecciones activas no controladas o comorbilidades que pueden poner al paciente en riesgo de no poder completar al menos 2 ciclos de tratamiento.

• Condiciones que probablemente promuevan la repolarización ventricular retrasada (prolongación del intervalo QT):

  1. Intervalo QT corregido (QTc) usando la corrección de Bazett (QTcB) o QTc usando la corrección de Fridericia (QTcF) en la selección o el día -1 > 450 ms
  2. Antecedentes o disposición para torsades des pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
  3. Medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc

• Anomalías cardíacas o condiciones cardiovasculares inestables:

  1. Cardiopatía isquémica inestable o insuficiencia cardíaca grave (clase III o IV de la New York Heart Association).
  2. Hipertensión no controlada tratada/no tratada (definida como una media de 3 mediciones repetidas de presión arterial sistólica ≥ 180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg; historial actual o documentado de hipotensión repetida clínicamente significativa o episodios graves de hipotensión ortostática (presión arterial sistólica < 90 mmHg y/o presión arterial diastólica < 50 mmHg).
• Enfermedad mental significativa conocida u otra afección, como el abuso o la adicción al alcohol u otras sustancias, que en opinión del investigador predisponga al paciente a un alto riesgo de incumplimiento del protocolo.
• En participantes con AML/MDS, enfermedad rápidamente progresiva o altamente proliferativa u otros criterios que hacen que el paciente tenga un alto riesgo de requerir quimioterapia citotóxica intensiva dentro de los próximos 3 meses.
• Enfermedad potencialmente mortal o disfunción grave de un sistema orgánico, como insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, u otras razones, incluidas anomalías de laboratorio, que, en opinión del investigador, podrían comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o el metabolismo de la decitabina oral. y cedazuridina, o comprometer la finalización del estudio o la integridad de los resultados del estudio.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas. Los participantes con metástasis del SNC tratadas son elegibles siempre que hayan estado clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la selección.
• Prueba nasofaríngea positiva para SARS-CoV-2 en la selección o el día -1. Los participantes pueden volver a ser evaluados si se vuelven SARS-CoV-2 negativos.
• Participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Participantes con infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
• Antecedentes de abuso de alcohol o adicción a las drogas (incluidas las drogas blandas como los productos de cannabis).
• Ingesta promedio de más de 24 unidades de alcohol por semana para participantes masculinos y 17 unidades por semana para participantes femeninas (1 unidad de alcohol equivale a 10 mL de alcohol puro, es decir, aproximadamente 250 mL de cerveza, 75 mL de vino o 25 mL de espíritu).
• Drogas de abuso o prueba de alcohol positivas en la selección y el día -1, excepto por el uso de drogas recetadas y médicamente indicadas (p. ej., benzodiazepinas, opiáceos o cannabinoides).
• Donación o pérdida de más de 500 ml de sangre en los 60 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Hipersensibilidad a la decitabina, la cedazuridina o a cualquiera de los excipientes de los comprimidos orales de decitabina y cedazuridina.