GM-CSF, fosfomysiini ja metronidatsoli pussitulehdukseen haavaisen paksusuolitulehduksen potilailla korjaavan IPAA-leikkauksen jälkeen

Lopullinen parannuskeino potilaille, joilla on hoitoon reagoimaton haavainen paksusuolitulehdus, on proktokolektomia IPAA:lla (restorative ileal pouch anal anastomosis). Jopa 50 % kaikista potilaista kehittää "pussitulehduksen" viiden ensimmäisen vuoden aikana leikkauksen jälkeen, tulehdustila, joka on toistaiseksi huonosti ymmärretty ja jolla ei ole virallista yksimielisyyttä hoidosta. Hoitomenetelmiä ovat suun kautta otettavat antibiootit sekä immunomodulaattorit, steroidit, probiootit ja biologiset aineet, mutta jopa 20 %:lle näistä potilaista kehittyy krooninen, hoidolle vastustuskykyinen pussitulehdus, joka voi johtaa pussin epäonnistumiseen ja uudelleenleikkauksen tarpeeseen mahdollisesti luomalla ileostomia.

Pussitulehduksen etiologian uskotaan olevan samanlainen kuin muiden tulehduksellisten suolistosairauksien, sillä geneettiset ja bakteeritekijät, heikentynyt maha-suolikanavan este ja immunologiset komponentit näyttävät olevan osallisia. Sen patogeneettiset mekanismit näyttävät jäljittelevän Crohnin tautia, jossa pienemmät tutkimukset ovat osoittaneet systeemisesti annetun GM-CSF:n (granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä) jonkin verran vaikutusta suoliston makrofagien toimintaan mikro-organismien puhdistamisessa ja limakalvoesteen ylläpitämisessä.

Tutkijat olettavat, että GM-CSF:llä on vaikutusta pussitulehduksen hoidossa, koska se on samankaltainen kuin Crohnin tauti. Tulehtuneen limakalvon vaikutuksen maksimoimiseksi ja systeemisten sivuvaikutusten minimoimiseksi tutkimuslääkettä annetaan paikallisesti pussissa. Turvallisuus- ja proof-of-concept-interventiotutkimuksessa 50 µg GM-CSF:ää yhdistetään 400 mg:aan fosfomysiiniä ja 100 mg:aan metronidatsolia, jotta voidaan kohdentaa sekä epäiltyä immunologista että bakteeriroolia pussitulehduksen patogeneesissä.

Vaikutus pussiin arvioidaan endoskooppisesti ja histologisesti ottamalla biopsiat, joista tutkitaan myös muutoksia mikrobiomissa. Kokeeseen osallistujat tutkitaan kliinisesti ja heiltä otetaan verinäytteitä haittavaikutusten tarkkailemiseksi. Ensisijainen tulosmitta on haittavaikutusten ja lääkkeen siedettävyyden arviointi. Toissijaiset tulosmittaukset ovat muutos pussitulehduksen aktiivisuusindeksissä (PDAI), muutos mikrobien monimuotoisuudessa ja muutos tulehdusmarkkereissa.

Tämä tutkimus perustuu ei-satunnaistettuun koesuunnitelmaan, jossa on avoin yksittäinen ryhmätehtävä.

Vaihe I Hoidon siedettävyys testataan kuudella pussitulehduksesta kärsivällä kokeen osanottajalla yhdellä annoksella yhdistelmälääkitystä annosteltuna endoskooppisesti pussiin. Endoskopia ja biopsia tehdään ennen lääkkeen antamista ja viikon kuluttua lääkkeen antamisesta sekä verinäytteitä ennen ja jälkeen lääkityksen. Seurantaendoskopian jälkeen tutkimukseen osallistuja saa tavanomaista suun kautta otettavaa metronidatsoli- tai siprofloksasiinihoitoa 10 päivän ajan.

Vaihe II Ensimmäisen tutkimuksen vaikutuksesta riippuen toisessa tutkimuksessa suunnitellaan 12 tutkimuksen osallistujan hoitoa. Endoskopia ja biopsia suoritetaan, kun tutkimuslääkeyhdistelmää käytetään ensimmäisen kerran pussissa ja sen jälkeen päivittäinen annos vielä 6 päivän ajan. Kliininen ja endoskooppinen tarkastus verinäytteillä ja biopsioilla tehdään 14 päivän kuluttua. Seurantaendoskopian jälkeen tutkimukseen osallistuja saa tavanomaista suun kautta otettavaa metronidatsoli- tai siprofloksasiinihoitoa 10 päivän ajan.