GM-CSF, fosfomicina y metronidazol para la reservoritis en pacientes con colitis ulcerosa después de una cirugía restauradora IPAA

Una cura definitiva para los pacientes con colitis ulcerosa refractaria al tratamiento es la proctocolectomía con IPAA (anastomosis restauradora del reservorio ileoanal). Hasta el 50% de todos los pacientes desarrollan "pouchitis" dentro de los primeros cinco años después de la cirugía, una condición inflamatoria que aún no se comprende bien y no tiene un consenso oficial sobre el tratamiento. Las modalidades de tratamiento incluyen antibióticos orales, así como también inmunomoduladores, esteroides, probióticos y agentes biológicos, pero hasta el 20 % de estos pacientes desarrollan reservoritis crónica resistente al tratamiento, lo que puede ocasionar el fracaso del reservorio y la necesidad de reoperación con la posible creación de un reservorio. ileostomía

Se cree que la etiología de la reservoritis es similar a la de otras enfermedades inflamatorias del intestino, en el sentido de que factores genéticos y bacterianos, una barrera gastrointestinal comprometida y componentes inmunológicos parecen desempeñar un papel. Sus mecanismos patogénicos parecen imitar la enfermedad de Crohn, en la que estudios más pequeños han mostrado algún efecto del GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) administrado sistémicamente sobre la función de los macrófagos intestinales en la eliminación de microorganismos y el mantenimiento de la barrera mucosa.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el GM-CSF tendrá un efecto en el tratamiento de la reservoritis debido a su similitud con la enfermedad de Crohn. Para maximizar el efecto sobre la mucosa inflamada y minimizar los efectos secundarios sistémicos, el fármaco del estudio se administrará localmente en la bolsa. En un estudio de intervención de seguridad y prueba de concepto, se combinarán 50 µg de GM-CSF con 400 mg de fosfomicina y 100 mg de metronidazol, para abordar tanto el papel inmunológico sospechado como el bacteriano en la patogenia de la reservoritis.

El efecto sobre la bolsa se evaluará endoscópica e histológicamente tomando biopsias que también se examinarán para detectar cambios en el microbioma. Los participantes del ensayo serán examinados clínicamente y se les tomarán muestras de sangre para controlar las reacciones adversas. La medida de resultado primaria será una evaluación de las reacciones adversas y la tolerabilidad del fármaco. Las medidas de resultado secundarias serán un cambio en el índice de actividad de la enfermedad de la reservoritis (PDAI), un cambio en la diversidad microbiana y un cambio en los marcadores inflamatorios.

Este estudio se basa en un diseño de ensayo no aleatorio con una asignación de grupo único de etiqueta abierta.

Fase I La tolerabilidad del tratamiento se evaluará en 6 participantes del ensayo con reservoritis con una dosis única del medicamento combinado aplicado endoscópicamente en la reservorio. Se realizará una endoscopia con toma de biopsias antes y una semana después de la administración del medicamento, así como muestras de sangre antes y después del medicamento. Después de la endoscopia de seguimiento, el participante del ensayo recibirá un tratamiento oral estándar con metronidazol o ciprofloxacina durante 10 días.

Fase II Según el efecto del primer estudio, el segundo estudio planea el tratamiento de 12 participantes del ensayo. La endoscopia con biopsias se realizará con la primera aplicación de la combinación de fármacos del estudio en la bolsa, y luego una dosis diaria durante otros 6 días. Se realizará control clínico y endoscópico a los 14 días con muestras de sangre y biopsias. Después de la endoscopia de seguimiento, el participante del ensayo recibirá un tratamiento oral estándar con metronidazol o ciprofloxacina durante 10 días.