GM-CSF, fosfomycine et métronidazole pour la pochite chez les patients atteints de colite ulcéreuse après une chirurgie IPAA restauratrice

Un traitement définitif pour les patients atteints de colite ulcéreuse réfractaire au traitement est la proctocolectomie avec IPAA (anastomose anale de la poche iléale restauratrice). Jusqu'à 50% de tous les patients développent une "pouchite" dans les cinq premières années après la chirurgie, une maladie inflammatoire encore mal comprise et sans consensus officiel sur le traitement. Les modalités de traitement comprennent des antibiotiques oraux ainsi que des immunomodulateurs, des stéroïdes, des probiotiques et des agents biologiques, mais jusqu'à 20 % de ces patients développent une pochite chronique et résistante au traitement, ce qui peut entraîner une défaillance de la poche et la nécessité d'une nouvelle opération avec la création possible d'un iléostomie.

On pense que l'étiologie de la pochite est similaire à d'autres maladies inflammatoires de l'intestin, en ce sens que des facteurs génétiques et bactériens, une barrière gastro-intestinale compromise et des composants immunologiques semblent jouer un rôle. Ses mécanismes pathogéniques semblent imiter la maladie de Crohn, dans laquelle de plus petites études ont montré un effet du GM-CSF administré par voie systémique (facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages) sur la fonction des macrophages intestinaux dans l'élimination des micro-organismes et le maintien de la barrière muqueuse.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que le GM-CSF aura un effet dans le traitement de la pochite en raison de sa similitude avec celle de la maladie de Crohn. Afin de maximiser l'effet sur la muqueuse enflammée et de minimiser les effets secondaires systémiques, le médicament à l'étude sera administré localement dans la poche. Dans une étude d'intervention sur l'innocuité et la preuve de concept, 50 µg de GM-CSF seront combinés avec 400 mg de fosfomycine et 100 mg de métronidazole, pour cibler à la fois le rôle immunologique suspecté et le rôle bactérien dans la pathogenèse de la pochite.

L'effet sur la poche sera évalué endoscopiquement et histologiquement en prenant des biopsies qui seront également examinées pour les changements dans le microbiome. Les participants à l'essai subiront un examen clinique et des échantillons de sang seront prélevés pour surveiller les effets indésirables. Le principal critère de jugement sera une évaluation des effets indésirables et de la tolérabilité du médicament. Les critères de jugement secondaires seront une modification de l'indice d'activité de la maladie de la pochite (PDAI), une modification de la diversité microbienne et une modification des marqueurs inflammatoires.

Cette étude est basée sur une conception d'essai non randomisée avec une affectation à un seul groupe en ouvert.

Phase I La tolérabilité du traitement sera testée sur 6 participants à l'essai atteints de pochite avec une dose unique du médicament combiné appliquée par voie endoscopique dans la poche. Une endoscopie avec prélèvement de biopsies sera effectuée avant et une semaine après l'administration du médicament, ainsi que des prélèvements sanguins avant et après le médicament. Après l'endoscopie de suivi, le participant à l'essai recevra un traitement oral standard de métronidazole ou de ciprofloxacine pendant 10 jours.

Phase II En fonction de l'effet de la première étude, la deuxième étude prévoit le traitement de 12 participants à l'essai. Une endoscopie avec biopsies sera effectuée avec la première application de la combinaison de médicaments à l'étude dans la poche, puis une dose quotidienne pendant 6 jours supplémentaires. Un contrôle clinique et endoscopique après 14 jours avec prélèvements sanguins et biopsies sera effectué. Après l'endoscopie de suivi, le participant à l'essai recevra un traitement oral standard de métronidazole ou de ciprofloxacine pendant 10 jours.