GM-CSF, Fosfomycin und Metronidazol bei Pouchitis bei Patienten mit Colitis ulcerosa nach restaurativer IPAA-Operation

Eine endgültige Heilung für Patienten mit therapierefraktärer Colitis ulcerosa ist die Proktokolektomie mit IPAA (restaurierende Ileum-Pouch-Anastomose). Bis zu 50 % aller Patienten entwickeln innerhalb der ersten fünf Jahre nach der Operation eine „Pouchitis“, eine entzündliche Erkrankung, die noch wenig erforscht ist und über die es keinen offiziellen Behandlungskonsens gibt. Zu den Behandlungsmodalitäten gehören orale Antibiotika sowie Immunmodulatoren, Steroide, Probiotika und biologische Wirkstoffe, aber bis zu 20 % dieser Patienten entwickeln eine chronische, behandlungsresistente Pouchitis, die zu einem Pouchversagen und der Notwendigkeit einer erneuten Operation mit der möglichen Entstehung einer an Ileostomie.

Es wird angenommen, dass die Ätiologie der Pouchitis ähnlich wie bei anderen entzündlichen Darmerkrankungen ist, da genetische und bakterielle Faktoren, eine beeinträchtigte Magen-Darm-Barriere und immunologische Komponenten eine Rolle zu spielen scheinen. Seine pathogenetischen Mechanismen scheinen Morbus Crohn nachzuahmen, bei dem kleinere Studien eine gewisse Wirkung von systemisch verabreichtem GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) auf die Darmmakrophagenfunktion bei der Beseitigung von Mikroorganismen und der Aufrechterhaltung der Schleimhautbarriere gezeigt haben.

Die Forscher gehen davon aus, dass GM-CSF aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Morbus Crohn eine Wirkung bei der Behandlung von Pouchitis haben wird. Um die Wirkung auf die entzündete Schleimhaut zu maximieren und systemische Nebenwirkungen zu minimieren, wird das Studienmedikament lokal im Beutel verabreicht. In einer Sicherheits- und Proof-of-Concept-Interventionsstudie werden 50 µg GM-CSF mit 400 mg Fosfomycin und 100 mg Metronidazol kombiniert, um sowohl auf die vermutete immunologische als auch auf die bakterielle Rolle bei der Pathogenese der Pouchitis abzuzielen.

Die Wirkung auf den Pouch wird endoskopisch und histologisch durch Entnahme von Biopsien beurteilt, die auch auf Veränderungen im Mikrobiom untersucht werden. Die Studienteilnehmer werden klinisch untersucht und ihnen werden Blutproben entnommen, um sie auf Nebenwirkungen zu überwachen. Der primäre Endpunkt wird eine Bewertung der Nebenwirkungen und der Verträglichkeit des Medikaments sein. Sekundäre Ergebnisparameter sind eine Veränderung des Pouchitis Disease Activity Index (PDAI), eine Veränderung der mikrobiellen Diversität und eine Veränderung der Entzündungsmarker.

Diese Studie basiert auf einem nicht randomisierten Studiendesign mit einer offenen Einzelgruppenzuordnung.

Phase I Die Verträglichkeit der Behandlung wird an 6 Studienteilnehmern mit Pouchitis mit einer endoskopisch applizierten Einzeldosis des kombinierten Medikaments im Pouch getestet. Vor und eine Woche nach Verabreichung des Medikaments wird eine Endoskopie mit Entnahme von Biopsien durchgeführt, sowie Blutproben vor und nach der Medikation. Nach der Kontrollendoskopie erhält der Studienteilnehmer 10 Tage lang eine standardmäßige orale Metronidazol- oder Ciprofloxacin-Behandlung.

Phase II Je nach Wirkung der ersten Studie sieht die zweite Studie die Behandlung von 12 Studienteilnehmern vor. Eine Endoskopie mit Biopsien wird mit der ersten Anwendung der Studienarzneimittelkombination im Beutel und danach einer täglichen Dosis für weitere 6 Tage durchgeführt. Nach 14 Tagen erfolgt eine klinische und endoskopische Kontrolle mit Blutentnahmen und Biopsien. Nach der Kontrollendoskopie erhält der Studienteilnehmer 10 Tage lang eine standardmäßige orale Metronidazol- oder Ciprofloxacin-Behandlung.