GM-CSF, fosfomycin a metronidazol pro pouchitidu u pacientů s ulcerózní kolitidou po restorativní operaci IPAA

Definitivním lékem pro pacienty s ulcerózní kolitidou refrakterní na léčbu je proktokolektomie s IPAA (restorative ileal pouch anal anastomosis). Až u 50 % všech pacientů se během prvních pěti let po operaci rozvine „pouchitida“, což je zánětlivý stav, který je dosud špatně pochopen a bez oficiálního konsenzu o léčbě. Léčebné modality zahrnují perorální antibiotika, stejně jako imunomodulátory, steroidy, probiotika a biologická činidla, ale až u 20 % těchto pacientů se rozvine chronická, na léčbu rezistentní pouchitida, která může vyústit v selhání váčku a nutnost reoperace s možným vytvořením ileostomie.

Předpokládá se, že etiologie pouchitidy je podobná jako u jiných zánětlivých střevních onemocnění v tom, že roli hrají genetické a bakteriální faktory, narušená gastrointestinální bariéra a imunologické složky. Zdá se, že jeho patogenetické mechanismy napodobují Crohnovu chorobu, v níž menší studie prokázaly určitý vliv systémově podávaného GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů) na funkci střevních makrofágů při odstraňování mikroorganismů a udržování slizniční bariéry.

Vyšetřovatelé předpokládají, že GM-CSF bude mít účinek při léčbě pouchitidy kvůli své podobnosti s Crohnovou chorobou. Aby se maximalizoval účinek na zanícenou sliznici a minimalizovaly se systémové vedlejší účinky, bude studované léčivo podáváno lokálně v sáčku. V intervenční studii bezpečnosti a důkazu koncepce bude 50 µg GM-CSF kombinováno se 400 mg fosfomycinu a 100 mg metronidazolu, aby se zaměřila jak na podezřelou imunologickou, tak na bakteriální roli v patogenezi pouchitidy.

Účinek na váček bude hodnocen endoskopicky a histologicky odběrem biopsií, které budou také vyšetřeny na změny v mikrobiomu. Účastníci studie budou klinicky vyšetřeni a budou jim odebrány vzorky krve pro sledování nežádoucích účinků. Primárním výsledným měřítkem bude posouzení nežádoucích účinků a snášenlivosti léku. Sekundárním výsledným opatřením bude změna indexu aktivity onemocnění pouchitidy (PDAI), změna v mikrobiální diverzitě a změna zánětlivých markerů.

Tato studie je založena na designu nerandomizované studie s otevřeným přiřazením jedné skupiny.

Fáze I Snášenlivost léčby bude testována na 6 účastnících studie s pouchitidou s jednou dávkou kombinované medikace aplikovanou endoskopicky do sáčku. Endoskopie s odběrem biopsií bude provedena před a týden po podání medikace, stejně jako odběry krve před a po medikaci. Po následné endoskopii bude účastník studie dostávat standardní perorální léčbu metronidazolem nebo ciprofloxacinem po dobu 10 dnů.

Fáze II V závislosti na účinku první studie plánuje druhá studie léčbu 12 účastníků studie. Endoskopie s biopsiemi bude provedena s první aplikací kombinace studovaného léčiva v sáčku a poté s denní dávkou po dobu dalších 6 dnů. Po 14 dnech bude provedena klinická a endoskopická kontrola se vzorky krve a biopsií. Po následné endoskopii bude účastník studie dostávat standardní perorální léčbu metronidazolem nebo ciprofloxacinem po dobu 10 dnů.