GM-CSF, Fosfomycin og Metronidazol til Pouchitis hos patienter med ulcerøs colitis efter genoprettende IPAA-kirurgi

En definitiv kur for patienter med behandlingsrefraktær colitis ulcerosa er proctocolectomy med IPAA (restorative ileal pouch anal anastomosis). Op til 50 % af alle patienter udvikler "pouchitis" inden for de første fem år efter operationen, en betændelsestilstand, der endnu er dårligt forstået og uden officiel konsensus om behandling. Behandlingsmodaliteter omfatter orale antibiotika såvel som immunmodulatorer, steroider, probiotika og biologiske midler, men op til 20 % af disse patienter udvikler kronisk, behandlingsresistent pouchitis, som kan resultere i posefejl og behov for reoperation med mulig skabelse af en ileostomi.

Ætiologien af ​​pouchitis menes at svare til andre inflammatoriske tarmsygdomme, idet genetiske og bakterielle faktorer, en kompromitteret gastrointestinal barriere og immunologiske komponenter synes at spille en rolle. Dets patogenetiske mekanismer ser ud til at efterligne Crohns sygdom, hvor mindre undersøgelser har vist en vis effekt af systemisk administreret GM-CSF (granulocyt-makrofagekolonistimulerende faktor) på tarmens makrofagfunktion ved at fjerne mikroorganismer og vedligeholde slimhindebarrieren.

Efterforskerne antager, at GM-CSF vil have en effekt i behandlingen af ​​pouchitis på grund af dets lighed med Crohns sygdom. For at maksimere effekten på den betændte slimhinde og minimere systemiske bivirkninger, vil undersøgelseslægemidlet blive indgivet lokalt i posen. I et sikkerheds- og proof-of-concept interventionsstudie vil 50 µg GM-CSF blive kombineret med 400 mg Fosfomycin og 100 mg Metronidazol for at målrette både den formodede immunologiske og bakterielle rolle i patogenesen af ​​pouchitis.

Effekten på posen vil blive vurderet endoskopisk og histologisk ved at tage biopsier, der også vil blive undersøgt for ændringer i mikrobiomet. Forsøgsdeltagere vil blive klinisk undersøgt og få taget blodprøver for at overvåge for bivirkninger. Det primære resultatmål vil være en vurdering af bivirkninger og tolerabilitet af lægemidlet. Sekundære udfaldsmål vil være en ændring i pouchitis sygdomsaktivitetsindekset (PDAI), en ændring i den mikrobielle diversitet og en ændring i inflammatoriske markører.

Denne undersøgelse er baseret på et ikke-randomiseret forsøgsdesign med en åben enkelt gruppeopgave.

Fase I Tolerabiliteten af ​​behandlingen vil blive testet på 6 forsøgsdeltagere med pouchitis med en enkelt dosis af den kombinerede medicin påført endoskopisk i posen. Endoskopi med udtagning af biopsier vil blive udført før og en uge efter administration af medicinen, samt blodprøver før og efter medicinen. Efter den opfølgende endoskopi vil forsøgsdeltageren modtage standard oral metronidazol- eller ciprofloxacinbehandling i 10 dage.

Fase II Afhængigt af effekten af ​​det første studie planlægger det andet studie behandling af 12 forsøgsdeltagere. Endoskopi med biopsier vil blive udført med den første påføring af undersøgelseslægemiddelkombinationen i posen og derefter en daglig dosis i yderligere 6 dage. Klinisk og endoskopisk kontrol efter 14 dage med blodprøver og biopsier vil blive udført. Efter den opfølgende endoskopi vil forsøgsdeltageren modtage standard oral metronidazol- eller ciprofloxacinbehandling i 10 dage.