GM-CSF, Fosfomicina e Metronidazol para Pouchite em Pacientes com Colite Ulcerosa Após Cirurgia Restauradora de IPAA

Uma cura definitiva para pacientes com colite ulcerativa refratária ao tratamento é a proctocolectomia com IPAA (anastomose anal da bolsa ileal restauradora). Até 50% de todos os pacientes desenvolvem "bolsa" nos primeiros cinco anos após a cirurgia, uma condição inflamatória ainda mal compreendida e sem consenso oficial sobre o tratamento. As modalidades de tratamento incluem antibióticos orais, bem como imunomoduladores, esteróides, probióticos e agentes biológicos, mas até 20% desses pacientes desenvolvem bolsite crônica resistente ao tratamento, o que pode resultar em falha da bolsa e na necessidade de reoperação com a possível criação de um ileostomia.

Acredita-se que a etiologia da bolsite seja semelhante a outras doenças inflamatórias intestinais, em que fatores genéticos e bacterianos, uma barreira gastrointestinal comprometida e componentes imunológicos parecem desempenhar um papel. Seus mecanismos patogenéticos parecem mimetizar a doença de Crohn, na qual estudos menores demonstraram algum efeito do GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos) administrado sistemicamente na função dos macrófagos intestinais na eliminação de microorganismos e na manutenção da barreira mucosa.

Os investigadores levantam a hipótese de que o GM-CSF terá um efeito no tratamento da bolsite devido à sua semelhança com a doença de Crohn. A fim de maximizar o efeito na mucosa inflamada e minimizar os efeitos colaterais sistêmicos, o medicamento do estudo será administrado localmente na bolsa. Em um estudo de intervenção de segurança e prova de conceito, 50 µg de GM-CSF serão combinados com 400 mg de Fosfomicina e 100 mg de Metronidazol, para direcionar tanto a suspeita imunológica quanto o papel bacteriano na patogênese da bolsite.

O efeito na bolsa será avaliado endoscopicamente e histologicamente por meio de biópsias que também serão examinadas quanto a alterações no microbioma. Os participantes do estudo serão examinados clinicamente e coletadas amostras de sangue para monitorar reações adversas. A medida de resultado primário será uma avaliação de reações adversas e tolerabilidade da droga. As medidas de resultados secundários serão uma mudança no índice de atividade da doença da bolsite (PDAI), uma mudança na diversidade microbiana e uma mudança nos marcadores inflamatórios.

Este estudo é baseado em um desenho de ensaio não randomizado com uma atribuição de grupo único de rótulo aberto.

Fase I A tolerabilidade do tratamento será testada em 6 participantes do estudo com bolsite com uma dose única da medicação combinada aplicada por via endoscópica na bolsa. Endoscopia com coleta de biópsias será realizada antes e uma semana após a administração da medicação, bem como coletas de sangue antes e após a medicação. Após a endoscopia de acompanhamento, o participante do estudo receberá metronidazol oral padrão ou tratamento com ciprofloxacina por 10 dias.

Fase II Dependendo do efeito do primeiro estudo, o segundo estudo planeja o tratamento de 12 participantes do estudo. A endoscopia com biópsias será realizada com a primeira aplicação da combinação de drogas do estudo na bolsa e, posteriormente, uma dosagem diária por mais 6 dias. Será feito controle clínico e endoscópico após 14 dias com amostras de sangue e biópsias. Após a endoscopia de acompanhamento, o participante do estudo receberá metronidazol oral padrão ou tratamento com ciprofloxacina por 10 dias.