GM-CSF, Fosfomycin och Metronidazol för pouchit hos patienter med ulcerös kolit efter reparativ IPAA-kirurgi

Ett definitivt botemedel för patienter med behandlingsrefraktär ulcerös kolit är proktokolektomi med IPAA (restorative ileal pouch anal anastomosis). Upp till 50 % av alla patienter utvecklar "pouchit" inom de första fem åren efter operationen, ett inflammatoriskt tillstånd som ännu är dåligt förstått och utan officiell konsensus om behandling. Behandlingssätt inkluderar orala antibiotika såväl som immunmodulatorer, steroider, probiotika och biologiska medel, men upp till 20 % av dessa patienter utvecklar kronisk, behandlingsresistent pouchit, vilket kan resultera i påssvikt och behov av reoperation med eventuellt skapande av en ileostomi.

Etiologin för pouchitis tros likna andra inflammatoriska tarmsjukdomar, genom att genetiska och bakteriella faktorer, en försämrad gastrointestinal barriär och immunologiska komponenter verkar spela en roll. Dess patogenetiska mekanismer tycks efterlikna Crohns sjukdom, där mindre studier har visat en viss effekt av systemiskt administrerad GM-CSF (granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor) på tarmens makrofagfunktion i att rensa mikroorganismer och upprätthålla slemhinnebarriären.

Utredarna antar att GM-CSF kommer att ha en effekt vid behandling av pouchit på grund av dess likhet med Crohns sjukdom. För att maximera effekten på den inflammerade slemhinnan och minimera systemiska biverkningar kommer studieläkemedlet att administreras lokalt i påsen. I en säkerhets- och proof-of-concept-interventionsstudie kommer 50 µg GM-CSF att kombineras med 400 mg Fosfomycin och 100 mg Metronidazol, för att rikta in sig på både den misstänkta immunologiska såväl som den bakteriella rollen i patogenesen av pouchit.

Effekten på påsen kommer att bedömas endoskopiskt och histologiskt genom att ta biopsier som också kommer att undersökas för förändringar i mikrobiomet. Provdeltagare kommer att undersökas kliniskt och få blodprover för att övervaka biverkningar. Det primära utfallsmåttet kommer att vara en bedömning av biverkningar och läkemedlets tolerabilitet. Sekundära utfallsmått kommer att vara en förändring av pouchitis disease activity index (PDAI), en förändring i den mikrobiella mångfalden och en förändring av inflammatoriska markörer.

Denna studie är baserad på en icke-randomiserad studiedesign med en öppen gruppuppgift.

Fas I Behandlingens tolerabilitet kommer att testas på 6 försöksdeltagare med pouchit med en enda dos av den kombinerade medicinen applicerad endoskopiskt i påsen. Endoskopi med biopsitagning kommer att utföras före och en vecka efter administrering av läkemedlet samt blodprov före och efter läkemedlet. Efter uppföljningsendoskopin kommer försöksdeltagaren att få standardbehandling med metronidazol eller ciprofloxacin i 10 dagar.

Fas II Beroende på effekten av den första studien planerar den andra studien för behandling av 12 studiedeltagare. Endoskopi med biopsier kommer att utföras med den första appliceringen av studieläkemedelskombinationen i påsen, och därefter en daglig dos i ytterligare 6 dagar. Klinisk och endoskopisk kontroll efter 14 dagar med blodprover och biopsier kommer att göras. Efter uppföljningsendoskopin kommer försöksdeltagaren att få standardbehandling med metronidazol eller ciprofloxacin i 10 dagar.