GM-CSF, fosfomycin og metronidazol for pouchitt hos pasienter med ulcerøs kolitt etter gjenopprettende IPAA-kirurgi

En definitiv kur for pasienter med behandlingsrefraktær ulcerøs kolitt er proktokolektomi med IPAA (restorative ileal pouch anal anastomosis). Opptil 50 % av alle pasienter utvikler "pouchitis" i løpet av de første fem årene etter operasjonen, en inflammatorisk tilstand som ennå er dårlig forstått og uten offisiell konsensus om behandling. Behandlingsmodaliteter inkluderer orale antibiotika så vel som immunmodulatorer, steroider, probiotika og biologiske midler, men opptil 20 % av disse pasientene utvikler kronisk, behandlingsresistent pouchitt, som kan resultere i posesvikt og behov for reoperasjon med mulig opprettelse av en ileostomi.

Etiologien til pouchitis antas å være lik andre inflammatoriske tarmsykdommer, ved at genetiske og bakterielle faktorer, en kompromittert gastrointestinal barriere og immunologiske komponenter ser ut til å spille en rolle. Dens patogenetiske mekanismer ser ut til å etterligne Crohns sykdom, der mindre studier har vist en viss effekt av systemisk administrert GM-CSF (granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor) på tarmmakrofagfunksjonen ved å fjerne mikroorganismer og opprettholde slimhinnebarrieren.

Etterforskerne antar at GM-CSF vil ha en effekt i behandlingen av pouchitt på grunn av dens likhet med Crohns sykdom. For å maksimere effekten på den betente slimhinnen og minimere systemiske bivirkninger, vil studiemedisinen bli administrert lokalt i posen. I en intervensjonsstudie med sikkerhet og proof-of-concept vil 50 µg GM-CSF bli kombinert med 400 mg Fosfomycin og 100 mg Metronidazol, for å målrette både den mistenkte immunologiske og den bakterielle rollen i patogenesen av pouchitt.

Effekten på posen vil bli vurdert endoskopisk og histologisk ved å ta biopsier som også vil bli undersøkt for endringer i mikrobiomet. Prøvedeltakere vil bli klinisk undersøkt og få tatt blodprøver for å overvåke for bivirkninger. Det primære utfallsmålet vil være en vurdering av bivirkninger og tolerabilitet av legemidlet. Sekundære utfallsmål vil være en endring i pouchitis disease activity index (PDAI), en endring i det mikrobielle mangfoldet og en endring i inflammatoriske markører.

Denne studien er basert på et ikke-randomisert studiedesign med en åpen enkelt gruppeoppgave.

Fase I Toleransen av behandlingen vil bli testet på 6 forsøksdeltakere med pouchitis med en enkelt dose av den kombinerte medisinen påført endoskopisk i posen. Endoskopi med uttak av biopsier vil bli utført før og en uke etter administrering av medikamentet, samt blodprøver før og etter medikamentet. Etter den oppfølgende endoskopien vil forsøksdeltakeren få standard oral metronidazol- eller ciprofloksacinbehandling i 10 dager.

Fase II Avhengig av effekten av den første studien, planlegger den andre studien behandling av 12 studiedeltakere. Endoskopi med biopsier vil bli utført med den første påføringen av studiemedikamentkombinasjonen i posen, og deretter en daglig dosering i ytterligere 6 dager. Klinisk og endoskopisk kontroll etter 14 dager med blodprøver og biopsier vil bli gjort. Etter den oppfølgende endoskopien vil forsøksdeltakeren få standard oral metronidazol- eller ciprofloksacinbehandling i 10 dager.