GM-CSF, fosfomycine en metronidazol voor pouchitis bij patiënten met colitis ulcerosa na restauratieve IPAA-chirurgie

Een definitieve remedie voor patiënten met behandelingsrefractaire colitis ulcerosa is proctocolectomie met IPAA (restorative ileal pouch anal anastomosis). Tot 50% van alle patiënten ontwikkelt "pouchitis" binnen de eerste vijf jaar na de operatie, een inflammatoire aandoening die tot nu toe slecht wordt begrepen en waarvoor geen officiële consensus bestaat over de behandeling. De behandelingsmodaliteiten omvatten zowel orale antibiotica als immunomodulatoren, steroïden, probiotica en biologische agentia, maar tot 20% van deze patiënten ontwikkelt chronische, behandelingsresistente pouchitis, wat kan resulteren in het falen van de pouch en de noodzaak van heroperatie met mogelijk het creëren van een ileostoma.

Aangenomen wordt dat de etiologie van pouchitis vergelijkbaar is met die van andere inflammatoire darmaandoeningen, in die zin dat genetische en bacteriële factoren, een gecompromitteerde gastro-intestinale barrière en immunologische componenten een rol lijken te spelen. De pathogenetische mechanismen ervan lijken de ziekte van Crohn na te bootsen, waarbij kleinere onderzoeken enig effect hebben aangetoond van systemisch toegediende GM-CSF (granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor) op de darmmacrofaagfunctie bij het opruimen van micro-organismen en het handhaven van de mucosale barrière.

De onderzoekers veronderstellen dat GM-CSF een effect zal hebben bij de behandeling van pouchitis vanwege de gelijkenis met die van de ziekte van Crohn. Om het effect op het ontstoken slijmvlies te maximaliseren en de systemische bijwerkingen te minimaliseren, wordt het onderzoeksgeneesmiddel lokaal in de buidel toegediend. In een veiligheids- en proof-of-concept interventiestudie zal 50 µg GM-CSF worden gecombineerd met 400 mg fosfomycine en 100 mg metronidazol, om zowel de vermoedelijke immunologische als de bacteriële rol in de pathogenese van pouchitis aan te pakken.

Het effect op het zakje wordt endoscopisch en histologisch beoordeeld door het nemen van biopsieën die ook worden onderzocht op veranderingen in het microbioom. Proefdeelnemers zullen klinisch worden onderzocht en er zullen bloedmonsters worden genomen om te controleren op bijwerkingen. De primaire uitkomstmaat is een beoordeling van bijwerkingen en verdraagbaarheid van het geneesmiddel. Secundaire uitkomstmaten zijn een verandering in de pouchitis disease activity index (PDAI), een verandering in de microbiële diversiteit en een verandering in ontstekingsmarkers.

Deze studie is gebaseerd op een niet-gerandomiseerd proefontwerp met een open-label opdracht voor één groep.

Fase I De verdraagbaarheid van de behandeling zal worden getest bij 6 deelnemers aan de studie met pouchitis waarbij een enkele dosis van de gecombineerde medicatie endoscopisch in de pouch wordt aangebracht. Endoscopie met het nemen van biopsieën zal worden uitgevoerd voor en een week na toediening van de medicatie, evenals bloedmonsters voor en na de medicatie. Na de follow-up-endoscopie krijgt de proefpersoon gedurende 10 dagen standaard orale metronidazol- of ciprofloxacinebehandeling.

Fase II Afhankelijk van het effect van de eerste studie plant de tweede studie de behandeling van 12 proefdeelnemers. Endoscopie met biopsieën zal worden uitgevoerd met de eerste toepassing van de onderzoeksgeneesmiddelcombinatie in het zakje, en daarna een dagelijkse dosering gedurende nog eens 6 dagen. Klinische en endoscopische controle na 14 dagen met bloedmonsters en biopsieën. Na de follow-up-endoscopie krijgt de proefpersoon gedurende 10 dagen standaard orale metronidazol- of ciprofloxacinebehandeling.