GM-CSF, fosfomycyna i metronidazol w leczeniu zapalenia zbiornika u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego po chirurgii odtwórczej IPAA

Ostatecznym lekarstwem dla pacjentów z opornym na leczenie wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego jest proktokolektomia z IPAA (zespolenie odbytu z kieszonką jelita krętego). Do 50% wszystkich pacjentów rozwija się „zapalenie zbiornika” w ciągu pierwszych pięciu lat po operacji, stan zapalny, który jest jeszcze słabo poznany i nie ma oficjalnego konsensusu w sprawie leczenia. Sposoby leczenia obejmują doustne antybiotyki, a także immunomodulatory, sterydy, probiotyki i środki biologiczne, ale nawet u 20% tych pacjentów rozwija się przewlekłe, oporne na leczenie zapalenie zbiornika, które może skutkować uszkodzeniem worka i koniecznością ponownej operacji z możliwym powstaniem ileostomia.

Uważa się, że etiologia zapalenia zbiornika jelitowego jest podobna do innych nieswoistych zapaleń jelit, ponieważ rolę odgrywają czynniki genetyczne i bakteryjne, upośledzona bariera żołądkowo-jelitowa i składniki immunologiczne. Jej mechanizmy patogenetyczne wydają się naśladować chorobę Leśniowskiego-Crohna, w której mniejsze badania wykazały pewien wpływ ogólnoustrojowo podawanego GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) na funkcję makrofagów jelitowych w usuwaniu mikroorganizmów i utrzymywaniu bariery śluzówkowej.

Badacze stawiają hipotezę, że GM-CSF będzie miał wpływ na leczenie zapalenia zbiornika jelitowego ze względu na jego podobieństwo do choroby Leśniowskiego-Crohna. Aby zmaksymalizować wpływ na stan zapalny błony śluzowej i zminimalizować ogólnoustrojowe skutki uboczne, badany lek będzie podawany miejscowo w saszetce. W badaniu interwencyjnym dotyczącym bezpieczeństwa i weryfikacji koncepcji, 50 µg GM-CSF zostanie połączone z 400 mg fosfomycyny i 100 mg metronidazolu, aby zająć się zarówno podejrzewaną immunologiczną, jak i bakteryjną rolą w patogenezie zapalenia zbiornika.

Wpływ na woreczek zostanie oceniony endoskopowo i histologicznie poprzez pobranie biopsji, które zostaną również zbadane pod kątem zmian w mikrobiomie. Uczestnicy badania zostaną poddani badaniu klinicznemu i pobraniu próbek krwi w celu monitorowania działań niepożądanych. Podstawową miarą wyniku będzie ocena działań niepożądanych i tolerancji leku. Drugorzędowymi miarami wyniku będą zmiana wskaźnika aktywności zapalenia zbiornika zapalnego (PDAI), zmiana różnorodności drobnoustrojów i zmiana markerów stanu zapalnego.

To badanie opiera się na nierandomizowanym projekcie próbnym z otwartym przydziałem do jednej grupy.

Faza I Tolerancja leczenia zostanie przetestowana na 6 uczestnikach badania z zapaleniem zbiornika z pojedynczą dawką leku złożonego, podaną endoskopowo w torebce. Endoskopia z pobraniem biopsji zostanie wykonana przed i tydzień po podaniu leku, a także próbki krwi przed i po podaniu leku. Po kontrolnej endoskopii uczestnik badania otrzyma standardowe doustne leczenie metronidazolem lub cyprofloksacyną przez 10 dni.

Faza II W zależności od efektu pierwszego badania, w drugim badaniu planuje się leczenie 12 uczestników badania. Endoskopia z biopsjami zostanie przeprowadzona z pierwszą aplikacją badanej kombinacji leków w saszetce, a następnie z dawką dzienną przez kolejne 6 dni. Po 14 dniach zostanie przeprowadzona kontrola kliniczna i endoskopowa z pobraniem próbek krwi i biopsji. Po kontrolnej endoskopii uczestnik badania otrzyma standardowe doustne leczenie metronidazolem lub cyprofloksacyną przez 10 dni.