GM-CSF, fosfomicina e metronidazolo per pouchite in pazienti con colite ulcerosa dopo chirurgia riparativa IPAA

Una cura definitiva per i pazienti con colite ulcerosa refrattaria al trattamento è la proctocolectomia con IPAA (anastomosi anale della sacca ileale restaurativa). Fino al 50% di tutti i pazienti sviluppa "pouchite" entro i primi cinque anni dopo l'intervento chirurgico, una condizione infiammatoria che è ancora poco conosciuta e senza consenso ufficiale sul trattamento. Le modalità di trattamento comprendono antibiotici orali, nonché immunomodulatori, steroidi, probiotici e agenti biologici, ma fino al 20% di questi pazienti sviluppa pouchite cronica resistente al trattamento, che può provocare il fallimento della tasca e la necessità di un nuovo intervento con la possibile creazione di un ileostomia.

Si ritiene che l'eziologia della pouchite sia simile ad altre malattie infiammatorie intestinali, in quanto sembrano svolgere un ruolo fattori genetici e batterici, una barriera gastrointestinale compromessa e componenti immunologiche. I suoi meccanismi patogenetici sembrano imitare la malattia di Crohn, in cui studi più piccoli hanno mostrato alcuni effetti del GM-CSF somministrato per via sistemica (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi) sulla funzione dei macrofagi intestinali nell'eliminazione dei microrganismi e nel mantenimento della barriera mucosa.

I ricercatori ipotizzano che il GM-CSF avrà un effetto nel trattamento della pouchite a causa della sua somiglianza con quella del morbo di Crohn. Al fine di massimizzare l'effetto sulla mucosa infiammata e ridurre al minimo gli effetti collaterali sistemici, il farmaco in studio verrà somministrato localmente nella busta. In uno studio di intervento sulla sicurezza e la prova del concetto, 50 µg di GM-CSF saranno combinati con 400 mg di fosfomicina e 100 mg di metronidazolo, per mirare sia al sospetto ruolo immunologico che a quello batterico nella patogenesi della pouchite.

L'effetto sulla sacca sarà valutato endoscopicamente e istologicamente prelevando biopsie che saranno esaminate anche per i cambiamenti nel microbioma. I partecipanti alla sperimentazione saranno esaminati clinicamente e verranno prelevati campioni di sangue per monitorare le reazioni avverse. La misura dell'esito primario sarà una valutazione delle reazioni avverse e della tollerabilità del farmaco. Le misure di esito secondario saranno un cambiamento nell'indice di attività della malattia della pouchite (PDAI), un cambiamento nella diversità microbica e un cambiamento nei marcatori infiammatori.

Questo studio si basa su un disegno di studio non randomizzato con un'assegnazione a gruppo singolo in aperto.

Fase I La tollerabilità del trattamento sarà testata su 6 partecipanti allo studio con pouchite con una singola dose del farmaco combinato applicato endoscopicamente nella sacca. L'endoscopia con il prelievo di biopsie verrà eseguita prima e una settimana dopo la somministrazione del farmaco, così come i campioni di sangue prima e dopo il farmaco. Dopo l'endoscopia di follow-up, il partecipante allo studio riceverà un trattamento orale standard con metronidazolo o ciprofloxacina per 10 giorni.

Fase II A seconda dell'effetto del primo studio, il secondo studio pianifica il trattamento di 12 partecipanti allo studio. L'endoscopia con biopsie sarà condotta con la prima applicazione della combinazione di farmaci in studio nella busta e successivamente un dosaggio giornaliero per altri 6 giorni. Verrà effettuato il controllo clinico ed endoscopico dopo 14 giorni con prelievi di sangue e biopsie. Dopo l'endoscopia di follow-up, il partecipante allo studio riceverà un trattamento orale standard con metronidazolo o ciprofloxacina per 10 giorni.