Sapanisertibi ja nivolumabi vaiheen I–IV ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon potilailla, jotka ovat edenneet aikaisemmassa PD-1/PD-L1-inhibiittorihoidossa, I-OVERCOME-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on vaiheen IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja sairaus etenee PD-1/PD-L1-estäjähoidon aikana tai enintään 6 kuukautta sen jälkeen joko yksinään tai yhdessä kemoterapian ja/tai anti-CTLA4-estäjän kanssa; tai potilaat, joilla on vaiheen I-III ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja sairaus uusiutuu enintään 6 kuukauden kuluttua neoadjuvantti/adjuvantti/konsolidaatio-PD-1/PD-L1-estäjän saamisesta
• Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) versio (v) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Kaikkien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien (AE) aiemman immunoterapian aikana on täytynyt hävitä arvoon = < 1 ennen tutkimuksen seulontaa. Potilaat, joilla on endokriiniseen immuunijärjestelmään liittyvä AE = < asteen 2, saavat ilmoittautua, jos he saavat pysyvästi asianmukaista korvaushoitoa

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
  • Jos he ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​(WOCBP), suostuvat käyttämään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti, ja heidän on sitouduttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita allekirjoittamisesta lähtien. suostumuksella nivolumabihoidon ajaksi ja 5 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen (eli 30 päivää [ovulaatiosyklin kesto] plus aika, joka tarvitaan nivolumabin noin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen), TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
  • Sitoudu olemaan luovuttamatta munasolua (munasoluja) tämän tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisestä nivolumabiannoksesta (eli 30 päivää [ovulaatiosyklin kesto] plus aika, joka tarvitaan nivolumabin noin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen)

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

  • Jos olet seksuaalisesti aktiivinen WOCBP:n kanssa, hänen on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita nivolumabihoidon ajan ja enintään 7 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen (eli 90 päivää [siittiöiden vaihtuvuuden kesto] plus aika, joka tarvitaan hoitoon) nivolumabi läpikäy noin viisi puoliintumisaikaa)., TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä)
  • suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivän sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisesta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l ilman verensiirtoa 1 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Verihiutalemäärä >= 100 x 10^9/l ilman verensiirtoa 1 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Hemoglobiini >= 9 g/dl ilman verensiirtoa 1 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi-AST/SGOT ja alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi-ALT/SGPT) = < 2,5 x ULN (=< 3 x ULN, jos maksametastaaseja on)
• Puhdistus >= 50 ml/min perustuen joko Cockroft-Gault-arvioon tai virtsan keräämiseen (12 tai 24 tuntia)
• Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) < 7,0 %
• Seerumin paastoglukoosi (=< 130 mg/dl)
• Paaston triglyseridit = < 300 mg/dl
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

• Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Aivojen etäpesäkkeet, jotka on aiemmin hoidettu ja/tai jotka ovat pysyviä viimeisimmässä aivokuvauksessa
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia

Poissulkemiskriteerit:

• Muu histologia kuin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
• Keskushermoston (CNS) etäpesäke, joka on oireellinen ja hallitsematon
• Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan
• EGFR-, ALK- ja ROS1-muutoksen läsnäolo
• Nykyinen systeeminen syövän vastainen hoito, muut kuin tutkimusaineet, mukaan lukien muut tutkimusaineet
• Aikaisempi toksisuus, joka johti aiemman immunoterapian pysyvään ja toistaiseksi lopettamiseen
• Aikaisemmasta immunoterapiasta johtuva toksisuus edellytti muun immunosuppression käyttöä kuin kortikosteroideja AE:n hallinnassa
• Immuunihoitoon liittyvän asteen >= 3 AE:n uusiutuminen, jos se altistetaan uudelleen immunoterapialla. Potilaat, joilla on endokriiniseen immuunijärjestelmään liittyvä AE = < asteen 2, saavat ilmoittautua, jos he saavat pysyvästi asianmukaista korvaushoitoa
• Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio
• Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuun saattamista
• Samanaikainen pahanlaatuisuus, jossa on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio
• Imettävät tai raskaana olevat naiset
• Aikaisempi hoito PI3K-, AKT-, kaksoisPI3K/mTOR-estäjillä, TORC1/2-estäjillä tai TORC1-estäjillä
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän aikana ennen tutkimushoitojaksoa 1, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia

• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana

  • HUOMAA: vitiligo, hiustenlähtö, krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana) ja kilpirauhasen vajaatoiminta (jos vakaa hormonihoidolla) eivät ole poissulkemiskriteereitä
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus) tai keuhkotulehdus
• Aiemmasta maha-suolikanavan leikkauksesta, maha-suolikanavan sairaudesta tai tuntemattomasta syystä johtuvat imeytymishäiriöt, jotka voivat muuttaa sapanisertibin imeytymistä. Lisäksi suljetaan pois potilaat, joilla on enteerinen avanne
• Lepoelektrokardiogrammi (EKG), joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, korjattu QT-aika Frederician (QTcF) pidentymillä > 480 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsade de pointes

• Anamneesissa jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen lääkeannoksen antamista:

  • Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia)
  • Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan;
  • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
  • Keuhkoveritulppa
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää
• Hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, kohtaukset, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, keuhkoverenpainetauti, hallitsematon astma tai happi (O2) saturaatio = < 90 % valtimoveren kaasusta analyysi tai pulssioksimetria huoneilmassa, sydämen läppäsairaus, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien henkilöt, joilla tiedetään olevan merkkejä akuutista tai kroonisesta hepatiitti B:stä, hepatiitti C:stä tai ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) tai psykiatrisesta sairaudesta/ sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus määritellään glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) >= 7 %; potilaat, joilla on ollut ohimenevä glukoosi-intoleranssi kortikosteroidien antamisen vuoksi, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät
• Muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa potilaan osallistumisen tutkimukseen
• Potilaat, jotka käyttävät protonipumpun estäjiä (PPI) 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai jotka tarvitsevat PPI-hoitoa koko tutkimuksen ajan, tai potilaat, jotka käyttävät H2-reseptorin salpaajia 24 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät käytä kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää
• Mikä tahansa tilanne, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys nivolumabille, sapanisertibille tai jollekin apuaineelle

• Mikä tahansa pysyvä myrkyllisyys National Cancer Institute (NCI) Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) v5.0, luokka >= 2 aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

  • Potilaat, joilla on >= 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan
  • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan sapanisertibi- ja/tai nivolumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan lääkärin harkinnan mukaan.