Sapanisertib i niwolumab w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium I-IV u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszej terapii inhibitorami PD-1/PD-L1, badanie I-OVERCOME

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IV z progresją choroby w trakcie leczenia lub do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia inhibitorem PD-1/PD-L1 w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią i/lub inhibitorem anty-CTLA4; lub pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium I-III z nawrotem choroby do 6 miesięcy od otrzymania neoadiuwantu/adiuwantu/konsolidacji inhibitora PD-1/PD-L1
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Wszystkie zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (AE) występujące podczas wcześniejszej immunoterapii musiały ustąpić do stopnia =< 1 przed badaniem przesiewowym. Pacjenci z AE pochodzenia endokrynologicznego o podłożu immunologicznym =< stopnia 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeżeli są to kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zobowiązują się do jednoczesnego stosowania 1 skutecznej metody antykoncepcji i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody oraz muszą wyrazić zgodę na stosowanie się do instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu podpisania poinformowanej zgody na czas trwania leczenia niwolumabem i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu (tj. 30 dni [czas trwania cyklu owulacyjnego] plus czas wymagany do przejścia przez niwolumab około pięciu okresów półtrwania), LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
  • Zobowiązać się do nieoddawania komórek jajowych w trakcie tego badania ani w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu (tj. 30 dni [czas trwania cyklu owulacyjnego] plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez około pięć okresów półtrwania)

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • są aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały czas leczenia niwolumabem i do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu (tj. 90 dni [czas obrotu plemników] plus czas wymagany do niwolumabu przez około pięć okresów półtrwania). LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne dla partnerki], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem)
  • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/l bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku
• Hemoglobina >= 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Transaminazy (aminotransferaza asparaginianowa/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa-AST/SGOT w surowicy i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronianowa-ALT/SGPT w surowicy) =< 2,5 x GGN (=<3 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Klirens >= 50 ml/min na podstawie oceny Cockrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny)
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) < 7,0%
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo (=< 130 mg/dl)
• Trójglicerydy na czczo =< 300 mg/dL
• Zdolność do połykania leków doustnych
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej

• Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Przerzuty do mózgu, które były wcześniej leczone i/lub są stabilne w ostatnim obrazowaniu mózgu
  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważny kortykosteroid

Kryteria wyłączenia:

• Histologia inna niż niedrobnokomórkowy rak płuca
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które są objawowe i niekontrolowane
• Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni
• Obecność zmiany EGFR, ALK i ROS1
• Bieżące ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe inne niż badane środki, w tym inne badane środki
• Wcześniejsza toksyczność, która doprowadziła do trwałego i nieokreślonego przerwania wcześniejszej immunoterapii
• Toksyczność wcześniejszej immunoterapii wymagała zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu AE
• Doświadczony nawrót AE stopnia >= 3. o podłożu immunologicznym po ponownej prowokacji immunoterapią. Pacjenci z AE pochodzenia endokrynologicznego o podłożu immunologicznym =< stopnia 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą
• Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności
• Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Jednoczesny nowotwór złośliwy z objawami choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję
• Karmienie piersią lub kobiety w ciąży
• Wcześniejsze leczenie PI3K, AKT, podwójnymi inhibitorami PI3K/mTOR, inhibitorami TORC1/2 lub inhibitorami TORC1
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed cyklem 1 leczenia w ramach badania, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu

• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat

  • UWAGA: bielactwo, łysienie, przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia systemowego, łuszczyca niewymagająca leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) oraz niedoczynność tarczycy (jeśli stabilna po terapii hormonalnej) nie są kryteriami wykluczenia
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub zapalenie płuc
• Objawy złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, które mogą wpływać na wchłanianie sapaniserytybu. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi
• Spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT skorygowane metodą Fredericii (QTcF) > 480 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub torsade de pointes

• Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku:

  • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
  • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
  • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
  • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu;
  • Niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association (NYHA).
  • Zatorowość płucna
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a pacjenci muszą ustąpić po wszelkich skutkach poważnego zabiegu chirurgicznego. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
• Niekontrolowana choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, drgawki, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie płucne, niekontrolowana astma lub wysycenie tlenem (O2) = < 90% według gazometrii krwi tętniczej analiza lub pulsoksymetria w powietrzu pokojowym, choroba zastawek serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub chorobę psychiczną/ sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania lub narażały na szwank zdolność osoby badanej do wyrażenia świadomej zgody na piśmie
• źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) >= 7%; pacjenci z przejściową nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia
• Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu
• Pacjenci, którzy przyjmują inhibitory pompy protonowej (PPI) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku lub którzy wymagają leczenia PPI przez cały okres badania lub ci, którzy przyjmują antagonistów receptora H2 w ciągu 24 godzin od podania pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Znana alergia lub nadwrażliwość na niwolumab, sapanisertib lub którąkolwiek substancję pomocniczą

• Jakakolwiek trwała toksyczność National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 stopień >= 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia się leczenia sapanisertibem i (lub) niwolumabem, mogą zostać włączeni według uznania lekarza