Sapanisertib y nivolumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I-IV en pacientes que han progresado con terapia previa con inhibidores de PD-1/PD-L1, estudio I-OVERCOME

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV con progresión de la enfermedad durante o hasta 6 meses desde el tratamiento con inhibidor de PD-1/PD-L1 ya sea solo o en combinación con quimioterapia y/o inhibidor anti-CTLA4; o pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I-III con recurrencia de la enfermedad hasta 6 meses después de recibir inhibidor de PD-1/PD-L1 neoadyuvante/adyuvante/de consolidación
• Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Todos los eventos adversos (EA) relacionados con el sistema inmunitario durante la recepción de inmunoterapia previa deben haberse resuelto en un grado =< 1 antes de la selección para el estudio. Los pacientes con AA relacionados con la inmunidad endocrina de =< grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si son mujeres en edad fértil (WOCBP), aceptan practicar 1 método anticonceptivo eficaz y 1 método adicional eficaz (de barrera), al mismo tiempo, y deben aceptar seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos desde el momento de firmar el formulario informado. consentimiento, por la duración del tratamiento con nivolumab y 5 meses después de la última dosis de nivolumab (es decir, 30 días [duración del ciclo ovulatorio] más el tiempo requerido para que nivolumab experimente aproximadamente cinco vidas medias), O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
  • Aceptar no donar óvulos durante el curso de este estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de nivolumab (es decir, 30 días [duración del ciclo ovulatorio] más el tiempo requerido para que nivolumab experimente aproximadamente cinco semividas)

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Las personas sexualmente activas con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con nivolumab y hasta 7 meses después de la última dosis de nivolumab (es decir, 90 días [duración del recambio de esperma] más el tiempo requerido para nivolumab experimente aproximadamente cinco vidas medias), O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)
  • Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/l sin transfusión en la semana anterior a la administración del fármaco del estudio
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio
• Hemoglobina >= 9 g/dl sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN)
• Transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica-AST/SGOT y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica-ALT/SGPT) =< 2,5 x ULN (=< 3 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Depuración >= 50 ml/min según la estimación de Cockroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas)
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0 %
• Glucosa sérica en ayunas (=< 130 mg/dL)
• Triglicéridos en ayunas =< 300 mg/dL
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

• Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

  • Metástasis cerebrales que han sido tratadas previamente y/o son estables en las imágenes cerebrales más recientes
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas, que no superen los 10 mg/día de prednisona, o un corticoide equivalente

Criterio de exclusión:

• Histología distinta del cáncer de pulmón de células no pequeñas
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) que es sintomática y no controlada
• Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Presencia de una alteración de EGFR, ALK y ROS1
• Tratamiento anticanceroso sistémico actual que no sean los agentes del estudio, incluidos otros agentes en investigación
• Toxicidad previa que condujo a la interrupción permanente e indefinida de la inmunoterapia previa
• La toxicidad de la inmunoterapia previa requirió el uso de inmunosupresores adicionales distintos de los corticosteroides para el manejo del EA
• Recurrencia experimentada de grado >= 3 EA relacionado con el sistema inmunitario si se vuelve a exponer con inmunoterapia. Los pacientes con AA relacionados con la inmunidad endocrina de =< grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada
• Enfermedad pulmonar intersticial que es sintomática o puede interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Neoplasia maligna concurrente con evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección completa
• Lactancia o mujeres embarazadas
• Tratamiento previo con PI3K, AKT, inhibidores duales de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1 del tratamiento del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente

• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años

  • NOTA: el vitíligo, la alopecia, la afección crónica de la piel que no requiere tratamiento sistémico, la psoriasis que no requiere tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) y el hipotiroidismo (si es estable con el tratamiento hormonal) no son criterios de exclusión.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o neumonitis
• Manifestaciones de malabsorción debidas a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que pueda alterar la absorción de sapanisertib. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
• Electrocardiograma (ECG) en reposo que indica condiciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido por Fredericia (QTcF) > 480 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito o torsade de pointes

• Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco:

  • Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
  • Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y los procedimientos de revascularización arterial
  • Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
  • Colocación de un marcapasos para el control del ritmo;
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Embolia pulmonar
• Procedimiento de cirugía mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
• Enfermedad no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, convulsiones, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión pulmonar, asma no controlada o saturación de oxígeno (O2) = < 90 % mediante gasometría arterial análisis u oximetría de pulso en aire ambiente, enfermedad de las válvulas cardíacas, enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/ situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >= 7%; los pacientes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión
• Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
• Pacientes que estén tomando inhibidores de la bomba de protones (IBP) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que requieran tratamiento con IBP durante todo el ensayo o aquellos que estén tomando antagonistas de los receptores H2 dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando dos métodos anticonceptivos altamente efectivos
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a nivolumab, sapanisertib o a alguno de sus excipientes

• Cualquier toxicidad persistente Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v5.0 grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con sapanisertib y/o nivolumab pueden incluirse a discreción del médico.