Sapanisertib e Nivolumab para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas em estágio I-IV em pacientes que progrediram em terapia prévia com inibidores de PD-1/PD-L1, estudo I-OVERCOME

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV com progressão da doença durante ou até 6 meses após o tratamento com inibidor de PD-1/PD-L1 isoladamente ou em combinação com quimioterapia e/ou inibidor anti-CTLA4; ou pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas estágio I-III com recorrência da doença até 6 meses após o recebimento de inibidor PD-1/PD-L1 neoadjuvante/adjuvante/consolidação
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Todos os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (EAs) durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido resolvidos para grau = < 1 antes da triagem para o estudo. Pacientes com EA relacionados à imunidade endócrina de =< grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se forem mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), concordam em praticar 1 método contraceptivo eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, e devem concordar em seguir as instruções de métodos contraceptivos desde o momento da assinatura do contrato informado consentimento, durante o tratamento com nivolumab e 5 meses após a última dose de nivolumab (ou seja, 30 dias [duração do ciclo ovulatório] mais o tempo necessário para o nivolumab passar por aproximadamente cinco meias-vidas), OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
  • Concordar em não doar óvulo(s) durante o curso deste estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de nivolumab (ou seja, 30 dias [duração do ciclo ovulatório] mais o tempo necessário para o nivolumab passar por aproximadamente cinco meias-vidas)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • São sexualmente ativas com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com nivolumab e até 7 meses após a última dose de nivolumab (ou seja, 90 dias [duração da renovação do esperma] mais o tempo necessário para nivolumab passará por aproximadamente cinco meias-vidas)., OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)
  • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sem transfusão dentro de 1 semana anterior à administração do medicamento em estudo
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L sem transfusão dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo
• Hemoglobina >= 9 g/dL sem transfusão dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Transaminases (aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica-AST/SGOT e alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica-ALT/SGPT) =< 2,5 x LSN (=< 3 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Depuração >= 50 mL/min com base na estimativa de Cockroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas)
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0%
• Glicemia sérica em jejum (=< 130 mg/dL)
• Triglicerídeos em jejum = < 300 mg/dL
• Capacidade de engolir medicamentos orais
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros

• Os pacientes com histórico de metástase cerebral são elegíveis para o estudo, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

  • Metástases cerebrais previamente tratadas e/ou estáveis ​​nas imagens cerebrais mais recentes
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente

Critério de exclusão:

• Histologia diferente do câncer de pulmão de células não pequenas
• Metástase do sistema nervoso central (SNC) sintomática e descontrolada
• Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
• Presença de alteração de EGFR, ALK e ROS1
• Tratamento anti-câncer sistêmico atual, além dos agentes do estudo, incluindo outros agentes em investigação
• Toxicidade anterior que levou à descontinuação permanente e indefinida da imunoterapia anterior
• A toxicidade da imunoterapia anterior exigiu o uso de imunossupressão adicional além dos corticosteróides para o manejo do EA
• Experiência de recorrência de grau >= 3 AE relacionado ao sistema imunológico se re-desafiado com imunoterapia. Pacientes com EA relacionados à imunidade endócrina de =< grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada
• Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana
• Positivo antígeno de superfície de hepatite B conhecido, ou infecção por hepatite C ativa conhecida ou suspeita
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Malignidade concomitante com evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos a ressecção completa
• Amamentação ou mulheres grávidas
• Tratamento anterior com PI3K, AKT, inibidores duplos de PI3K/mTOR, inibidores de TORC1/2 ou inibidores de TORC1
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes do ciclo 1 do tratamento do estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente

• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos

  • NOTA: vitiligo, alopecia, condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica, psoríase que não requer tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) e hipotireoidismo (se estável em terapia hormonal) não são critérios de exclusão
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa) ou pneumonite
• Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de sapanisertib. Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos
• Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (p. isquemia instável, arritmia sintomática descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo QT corrigido por Fredericia (QTcF) prolongamento > 480 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito ou torsade de pointes

• História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento:

  • Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
  • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial
  • Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
  • Colocação de marcapasso para controle do ritmo;
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Embolia pulmonar
• Procedimento cirúrgico de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
• Doença descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, convulsões, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, hipertensão pulmonar, asma descontrolada ou saturação de oxigênio (O2) = < 90% por gasometria arterial análise ou oximetria de pulso em ar ambiente, doença valvular cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença psiquiátrica/ situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >= 7%; pacientes com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos
• Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar descontrolada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do paciente no estudo
• Pacientes que estão tomando inibidores da bomba de prótons (IBPs) dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo ou que necessitam de tratamento com IBPs durante o estudo ou aqueles que estão tomando antagonistas do receptor H2 dentro de 24 horas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando dois métodos altamente eficazes de controle de natalidade
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao nivolumab, sapanisertib ou a qualquer excipiente

• Qualquer toxicidade persistente National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grade >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com sapanisertibe e/ou nivolumabe podem ser incluídos a critério do médico