Sapanisertib und Nivolumab zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium I–IV bei Patienten, die unter einer früheren PD-1/PD-L1-Inhibitortherapie Fortschritte gemacht haben, I-OVERCOME-Studie

Einschlusskriterien:

• Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV mit Krankheitsprogression bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitor entweder allein oder in Kombination mit Chemotherapie und/oder Anti-CTLA4-Inhibitor; oder Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium I-III mit einem Wiederauftreten der Krankheit bis zu 6 Monate nach Erhalt eines neoadjuvanten/adjuvanten/konsolidierenden PD-1/PD-L1-Inhibitors
• Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Alle immunbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für die Studie auf Grad = < 1 abgeklungen sein. Patienten mit endokriner immunvermittelter AE von < Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn es sich um Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) handelt, stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 wirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Methode zu praktizieren, und müssen sich verpflichten, die Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Information zu befolgen Zustimmung, für die Dauer der Behandlung mit Nivolumab und 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis (d. h. 30 Tage [Dauer des Ovulationszyklus] plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um etwa fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen), ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
  • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis (d. h. 30 Tage [Dauer des Ovulationszyklus] plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um ungefähr fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) keine Eizellen zu spenden.

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Personen, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Nivolumab und bis zu 7 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis (d. h. 90 Tage [Dauer des Spermienumsatzes] plus die dafür erforderliche Zeit) zu befolgen Nivolumab durchläuft etwa fünf Halbwertszeiten)., ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden)
  • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 120 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Hämoglobin >= 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase-AST/SGOT und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-ALT/SGPT) = < 2,5 x ULN (= < 3 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
• Clearance >= 50 ml/min, basierend entweder auf Cockroft-Gault-Schätzung oder basierend auf Urinsammlung (12 oder 24 Stunden)
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Nüchtern-Serumglukose (=< 130 mg/dL)
• Nüchtern-Triglyceride = < 300 mg/dL
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann

• Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und/oder bei der neuesten Bildgebung des Gehirns stabil sind
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder ein äquivalentes Kortikosteroid

Ausschlusskriterien:

• Histologie außer nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
• Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS), die symptomatisch und unkontrolliert ist
• Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen
• Vorhandensein einer EGFR-, ALK- und ROS1-Veränderung
• Aktuelle systemische Krebsbehandlung außer den Studienwirkstoffen, einschließlich anderer Prüfwirkstoffe
• Frühere Toxizität, die zu einem dauerhaften und unbestimmten Absetzen einer vorherigen Immuntherapie geführt hat
• Die Toxizität einer vorangegangenen Immuntherapie erforderte die Anwendung einer zusätzlichen Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung des UE
• Wiederauftreten eines immunvermittelten AE Grad >= 3 bei erneuter Provokation mit Immuntherapie. Patienten mit endokriner immunvermittelter AE von < Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden
• Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus
• Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Gleichzeitige Malignität mit Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben
• Stillende oder schwangere Frauen
• Vorherige Behandlung mit PI3K, AKT, dualen PI3K/mTOR-Inhibitoren, TORC1/2-Inhibitoren oder TORC1-Inhibitoren
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 der Studienbehandlung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre

  • HINWEIS: Vitiligo, Alopezie, chronische Hauterkrankung, die keine systemische Behandlung erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert (innerhalb der letzten 2 Jahre) und Hypothyreose (wenn stabil unter Hormontherapie) sind keine Ausschlusskriterien
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder Pneumonitis
• Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren gastrointestinalen (GI) Operation, GI-Erkrankung oder aus einem unbekannten Grund, die die Resorption von Sapanisertib verändern können. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen
• Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen anzeigt, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, korrigiertes QT-Intervall durch Fredericia (QTcF)-Verlängerung > 480 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder Torsade de Pointes

• Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels:

  • Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
  • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transienter ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisationsverfahren
  • Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie)
  • Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle;
  • Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Lungenembolie
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen eines größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
• Unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Krampfanfälle, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, pulmonale Hypertonie, unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoffsättigung (O2) = < 90 % durch arterielles Blutgas Analyse oder Pulsoximetrie in der Raumluft, Herzklappenerkrankungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis B, Hepatitis C oder des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer psychiatrischen Erkrankung aufweisen/ soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) >= 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund einer Kortikosteroidverabreichung können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind
• Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments Protonenpumpenhemmer (PPI) einnehmen oder die während der gesamten Studie eine Behandlung mit PPI benötigen, oder Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments H2-Rezeptor-Antagonisten einnehmen
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine zwei hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, Sapanisertib oder einen der sonstigen Bestandteile

• Jede anhaltende Toxizität des National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Sapanisertib und/oder Nivolumab verschlimmert werden, können nach Ermessen des Arztes eingeschlossen werden