Sapanisertib e Nivolumab per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I-IV in pazienti che sono progrediti con una precedente terapia con inibitori PD-1/PD-L1, studio I-OVERCOME

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV con progressione della malattia durante o fino a 6 mesi dal trattamento con inibitore PD-1/PD-L1 da solo o in combinazione con chemioterapia e/o inibitore anti-CTLA4; o pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I-III con recidiva della malattia fino a 6 mesi dalla somministrazione di un inibitore neoadiuvante/adiuvante/di consolidamento PD-1/PD-L1
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Tutti gli eventi avversi immuno-correlati (AE) durante la ricezione di una precedente immunoterapia devono essersi risolti al grado = <1 prima dello screening per lo studio. I pazienti con EA endocrino immuno-correlato di =< grado 2 possono essere arruolati se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono donne in età fertile (WOCBP), accettano di praticare 1 metodo contraccettivo efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, e devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi dal momento della firma del documento informato consenso, per la durata del trattamento con nivolumab e 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab (ovvero 30 giorni [durata del ciclo ovulatorio] più il tempo necessario affinché nivolumab subisca circa cinque emivite), OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
  • Accettare di non donare ovuli durante il corso di questo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di nivolumab (ovvero 30 giorni [durata del ciclo ovulatorio] più il tempo necessario affinché nivolumab subisca circa cinque emivite)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

  • Sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con nivolumab e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab (cioè 90 giorni [durata del turnover dello sperma] più il tempo necessario per nivolumab a subire circa cinque emivite)., O
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme)
  • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L senza trasfusione entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L senza trasfusione entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Emoglobina >= 9 g/dL senza trasfusioni entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica-AST/SGOT e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica-ALT/SGPT) =< 2,5 x ULN (=< 3 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Clearance >= 50 ml/min sulla base della stima di Cockroft-Gault o sulla base della raccolta delle urine (12 o 24 ore)
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) < 7,0%
• Glicemia a digiuno (=< 130 mg/dL)
• Trigliceridi a digiuno =< 300 mg/dL
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche

• I pazienti che hanno una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Metastasi cerebrali che sono state trattate in precedenza e/o sono stabili all'imaging cerebrale più recente
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente

Criteri di esclusione:

• Istologia diversa dal carcinoma polmonare non a piccole cellule
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche e non controllate
• Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
• Presenza di un'alterazione di EGFR, ALK e ROS1
• Attuale trattamento antitumorale sistemico diverso dagli agenti dello studio, inclusi altri agenti sperimentali
• Precedente tossicità che ha portato all'interruzione permanente e indefinita della precedente immunoterapia
• La tossicità da precedente immunoterapia ha richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione dell'AE
• Recidiva con esperienza di grado >= 3 AE immuno-correlata se riproposta con immunoterapia. I pazienti con EA endocrino immuno-correlato di =< grado 2 possono essere arruolati se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva
• Malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota
• Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Malignità concomitante con evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione completa
• Allattamento o donne incinte
• Precedente trattamento con PI3K, AKT, doppi inibitori PI3K/mTOR, inibitori TORC1/2 o inibitori TORC1
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima del ciclo 1 del trattamento in studio, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente

• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni

  • NOTA: vitiligine, alopecia, condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica, psoriasi che non richiede trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) e ipotiroidismo (se stabile con terapia ormonale) non sono criteri di esclusione
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa) o polmonite
• Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che può alterare l'assorbimento di sapanisertib. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, intervallo QT corretto mediante prolungamento di Fredericia (QTcF) > 480 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta

• Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco:

  • Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
  • Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo;
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Embolia polmonare
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
• Malattia non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, convulsioni, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione polmonare, asma non controllata o saturazione di ossigeno (O2) = < 90% mediante emogasanalisi analisi o pulsossimetria nell'aria ambiente, malattie delle valvole cardiache, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva compreso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite B acuta o cronica, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia psichiatrica/ situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto
• Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) >= 7%; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti
• Altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio
• Pazienti che stanno assumendo inibitori della pompa protonica (PPI) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o che richiedono un trattamento con PPI durante lo studio o coloro che stanno assumendo antagonisti del recettore H2 entro 24 ore dalla prima dose del farmaco in studio
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano due metodi altamente efficaci di controllo delle nascite
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Allergia o ipersensibilità nota a nivolumab, sapanisertib o a qualsiasi eccipiente

• Qualsiasi tossicità persistente National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grado >= 2 dalla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
  • I pazienti con tossicità irreversibile per la quale non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con sapanisertib e/o nivolumab possono essere inclusi a discrezione del medico