Сапанисертиб и ниволумаб для лечения немелкоклеточного рака легкого I-IV стадии у пациентов с прогрессированием заболевания на предшествующей терапии ингибиторами PD-1/PD-L1, исследование I-OVERCOME

Критерии включения:

• Пациенты с немелкоклеточным раком легкого IV стадии с прогрессированием заболевания во время или в течение 6 месяцев после лечения ингибитором PD-1/PD-L1 либо отдельно, либо в комбинации с химиотерапией и/или ингибитором анти-CTLA4; или пациенты с немелкоклеточным раком легкого I-III стадии с рецидивом заболевания до 6 месяцев после получения неоадъювантного/адъювантного/консолидирующего ингибитора PD-1/PD-L1
• Измеряемое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Все нежелательные явления, связанные с иммунитетом (НЯ) при предшествующей иммунотерапии, должны были разрешиться до степени = < 1 до скрининга для исследования. Пациенты с НЯ, связанными с эндокринной иммунной системой, =< степени 2, допускаются к включению в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией.

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они женщины детородного возраста (WOCBP), соглашаются применять 1 эффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно и должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции с момента подписания информированного уведомления. согласие на продолжительность лечения ниволумабом и 5 месяцев после последней дозы ниволумаба (т.е. 30 дней [продолжительность овуляторного цикла] плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом примерно пяти периодов полувыведения), ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
  • Согласитесь не сдавать яйцеклетки в ходе этого исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы ниволумаба (т. е. 30 дней [продолжительность овуляторного цикла] плюс время, необходимое для того, чтобы ниволумаб прошел примерно пять периодов полураспада)

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Ведущие половую жизнь с WOCBP должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции на время лечения ниволумабом и до 7 месяцев после последней дозы ниволумаба (т.е. 90 дней [длительность оборота спермы] плюс время, необходимое для ниволумаб должен пройти примерно пять периодов полувыведения)., ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)
  • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л без переливания в течение 1 недели до введения исследуемого препарата
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л без переливания в течение 1 недели до введения исследуемого препарата
• Гемоглобин >= 9 г/дл без переливания в течение 1 недели до введения исследуемого препарата
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки – AST/SGOT и аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза – ALT/SGPT) = < 2,5 x ULN (= < 3 x ULN, если присутствуют метастазы в печени)
• Клиренс >= 50 мл/мин на основе оценки Кокрофта-Голта или на основе сбора мочи (12 или 24 часа)
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <7,0%
• Глюкоза сыворотки натощак (=< 130 мг/дл)
• Триглицериды натощак = < 300 мг/дл
• Способность проглатывать пероральные препараты
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих критериев:

  • Метастазы в головной мозг, которые ранее лечились и/или стабильны на последних изображениях головного мозга.
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг преднизолона в день, или эквивалентный кортикостероид.

Критерий исключения:

• Гистология, отличная от немелкоклеточного рака легкого
• метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), которые являются симптоматическими и неконтролируемыми
• Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Наличие изменения EGFR, ALK и ROS1
• Текущее системное противораковое лечение, отличное от исследуемых агентов, включая другие исследуемые агенты
• Предыдущая токсичность, которая привела к постоянному и бессрочному прекращению предшествующей иммунотерапии.
• Токсичность от предшествующей иммунотерапии потребовала использования дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ.
• Перенесенный рецидив иммунозависимого НЯ >= 3 степени при повторном проведении иммунотерапии. Пациенты с НЯ, связанными с эндокринной иммунной системой, =< степени 2, допускаются к включению в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией.
• Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека
• Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Сопутствующее злокачественное новообразование с признаками остаточной болезни. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
• Кормление грудью или беременные женщины
• Предшествующее лечение PI3K, AKT, двойными ингибиторами PI3K/mTOR, ингибиторами TORC1/2 или ингибиторами TORC1
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до 1 цикла исследуемого лечения, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида.

• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: витилиго, алопеция, хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии, псориаз, не требующий системного лечения (в течение последних 2 лет), и гипотиреоз (при стабильном состоянии на гормональной терапии) не являются критериями исключения.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит) или пневмонит
• Проявления мальабсорбции из-за предшествующих хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию сапансертиба. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.
• Электрокардиограмма в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, корригированный интервал QT по Fredericia (QTcF), удлинение > 480 мс, электролитные нарушения и т. д.) или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или torsades de pointes

• Любое из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы препарата в анамнезе:

  • Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
  • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии
  • Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
  • Размещение кардиостимулятора для контроля ритма;
  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Легочная эмболия
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, и пациенты должны оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• Неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, судороги, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, легочную гипертензию, неконтролируемую астму или насыщение кислородом (O2) = < 90% по газам артериальной крови анализ или пульсоксиметрия в комнатном воздухе, заболевание сердечных клапанов, активная язвенная болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острого или хронического гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или психического заболевания/ социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) >= 7%; пациенты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов могут быть включены в это исследование, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
• Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
• Пациенты, которые принимают ингибиторы протонной помпы (ИПП) в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата или которым требуется лечение ИПП на протяжении всего исследования, или те, кто принимает антагонисты Н2-рецепторов в течение 24 часов после приема первой дозы исследуемого препарата
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют два высокоэффективных метода контроля над рождаемостью
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к ниволумабу, сапанисертибу или любым вспомогательным веществам.

• Любая стойкая токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 5.0 >= 2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении сапанисертибом и/или ниволумабом не обоснованно ожидается, могут быть включены по усмотрению врача.