Sapanisertib en nivolumab voor de behandeling van stadium I-IV niet-kleincellige longkanker bij patiënten bij wie progressie is opgetreden na eerdere PD-1/PD-L1-remmertherapie, I-OVERCOME-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Patiënten met stadium IV niet-kleincellige longkanker met ziekteprogressie op of tot 6 maanden na behandeling met PD-1/PD-L1-remmer, alleen of in combinatie met chemotherapie en/of anti-CTLA4-remmer; of patiënten met stadium I-III niet-kleincellige longkanker met ziekterecidief tot 6 maanden na ontvangst van neoadjuvante/adjuvante/consolidatie PD-1/PD-L1-remmer
• Meetbare ziekte door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• Alle immuungerelateerde bijwerkingen (AE's) tijdens eerdere immunotherapie moeten zijn verdwenen tot graad =< 1 voorafgaand aan screening voor het onderzoek. Patiënten met endocriene immuungerelateerde AE ​​van =< graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als het vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zijn, stem dan toe om tegelijkertijd 1 effectieve anticonceptiemethode en 1 extra effectieve (barrière)methode toe te passen, en moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethoden op te volgen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, voor de duur van de behandeling met nivolumab en 5 maanden na de laatste dosis nivolumab (d.w.z. 30 dagen [duur van de ovulatoire cyclus] plus de tijd die nivolumab nodig heeft om ongeveer vijf halfwaardetijden te ondergaan), OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
  • Spreek af geen ei(en) te doneren tijdens dit onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis nivolumab (d.w.z. 30 dagen [duur van de ovulatoire cyclus] plus de tijd die nodig is om nivolumab ongeveer vijf halfwaardetijden te laten ondergaan)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met nivolumab en tot 7 maanden na de laatste dosis nivolumab (d.w.z. 90 dagen [duur van spermaturnover] plus de tijd die nodig is voor nivolumab om ongeveer vijf halfwaardetijden te ondergaan)., OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)
  • Ga ermee akkoord geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L zonder transfusie binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L zonder transfusie binnen 1 week voorafgaand aan toediening van onderzoeksgeneesmiddel
• Hemoglobine >= 9 g/dL zonder transfusie binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Transaminasen (aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase-AST/SGOT en alanineaminotransferase/serumglutaminezuurpyruvaattransaminase-ALT/SGPT) =< 2,5 x ULN (=< 3 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Klaring >= 50 ml/min op basis van Cockroft-Gault schatting of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur)
• Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 7,0%
• Nuchtere serumglucose (=< 130 mg/dL)
• Nuchtere triglyceriden =< 300 mg/dL
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg

• Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en/of stabiel zijn op de meest recente hersenscan
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalente corticosteroïde

Uitsluitingscriteria:

• Histologie anders dan niet-kleincellige longkanker
• Metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) die symptomatisch en ongecontroleerd is
• Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen
• Aanwezigheid van een EGFR-, ALK- en ROS1-verandering
• Huidige systemische antikankerbehandeling anders dan de studiemiddelen, inclusief andere onderzoeksmiddelen
• Eerdere toxiciteit die leidde tot permanente en onbepaalde stopzetting van eerdere immunotherapie
• Toxiciteit van eerdere immunotherapie vereiste het gebruik van aanvullende immunosuppressie anders dan corticosteroïden voor het beheer van de AE
• Ervaren recidief van graad >= 3 immuungerelateerde AE ​​indien opnieuw uitgedaagd met immunotherapie. Patiënten met endocriene immuungerelateerde AE ​​van =< graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden
• Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Gelijktijdige maligniteit met bewijs van residuele ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan
• Borstvoeding of zwangere vrouwen
• Eerdere behandeling met PI3K, AKT, dubbele PI3K/mTOR-remmers, TORC1/2-remmers of TORC1-remmers
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór cyclus 1 van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar

  • OPMERKING: vitiligo, alopecia, chronische huidaandoening waarvoor geen systemische behandeling nodig is, psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is (in de afgelopen 2 jaar) en hypothyreoïdie (indien stabiel op hormoontherapie) zijn geen uitsluitingscriteria
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) of pneumonitis
• Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van sapanisertib kan veranderen. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische huidmondjes uitgesloten
• Rust-elektrocardiogram (ECG) dat ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerd QT-interval door Fredericia (QTcF)-verlenging > 480 ms, elektrolytenstoornissen, etc.), of patiënten met congenitaal lang QT-syndroom of torsade de pointes

• Geschiedenis van een van de volgende in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel:

  • Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
  • Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures
  • Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
  • Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme;
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen
  • Longembolie
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel
• Ongecontroleerde ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, epileptische aanvallen, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, pulmonale hypertensie, ongecontroleerde astma of zuurstofverzadiging (O2) = < 90% door arterieel bloedgas analyse of pulsoximetrie in de kamerlucht, hartklepaandoening, actieve maagzweeraandoening of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief elke persoon waarvan bekend is dat hij tekenen heeft van acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte/ sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >= 7%; patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden kunnen in deze studie worden opgenomen als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan
• Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen
• Patiënten die binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel protonpompremmers (PPI's) gebruiken of die tijdens het onderzoek met PPI's moeten worden behandeld, of patiënten die binnen 24 uur na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel H2-receptorantagonisten gebruiken
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen gebruik maken van twee zeer effectieve anticonceptiemethoden
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor nivolumab, sapanisertib of een van de hulpstoffen

• Elke persistente toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria

  • Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met sapanisertib en/of nivolumab, kunnen naar goeddunken van de arts worden opgenomen.