Sapanisertib og Nivolumab for behandling av stadium I-IV ikke-småcellet lungekreft hos pasienter som har hatt fremgang på tidligere PD-1/PD-L1-hemmerterapi, I-OVERCOME-studie

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med stadium IV ikke-småcellet lungekreft med sykdomsprogresjon på eller opptil 6 måneder fra behandling med PD-1/PD-L1-hemmer enten alene eller i kombinasjon med kjemoterapi og/eller anti-CTLA4-hemmer; eller pasienter med stadium I-III ikke-småcellet lungekreft med tilbakefall av sykdom i opptil 6 måneder etter at de har fått neoadjuvans/adjuvans/konsolidering PD-1/PD-L1-hemmer
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
• Alle immunrelaterte uønskede hendelser (AE) mens de har fått tidligere immunterapi må ha gått over til grad =< 1 før screening for studien. Pasienter med endokrin immunrelatert AE på =< grad 2 har tillatelse til å melde seg inn dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er kvinner i fertil alder (WOCBP), samtykker du i å praktisere 1 effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode, samtidig, og må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetoder fra tidspunktet for signering av informerte samtykke, for varigheten av behandling med nivolumab og 5 måneder etter siste dose av nivolumab (dvs. 30 dager [varighet av eggløsningssyklus] pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå omtrent fem halveringstider), ELLER
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
  • Godta å ikke donere egg i løpet av denne studien eller innen 5 måneder etter siste dose nivolumab (dvs. 30 dager [varighet av eggløsningssyklus] pluss tiden som kreves for nivolumab skal gjennomgå omtrent fem halveringstider)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjoner for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandling med nivolumab og inntil 7 måneder etter siste dose av nivolumab (dvs. 90 dager [varighet av sædomsetning] pluss tiden som kreves for nivolumab skal gjennomgå omtrent fem halveringstider)., ELLER
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren], abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen)
  • Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller innen 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L uten transfusjon innen 1 uke før administrasjon av studiemedisin
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L uten transfusjon innen 1 uke før studiemedisinadministrasjon
• Hemoglobin >= 9 g/dL uten transfusjon innen 1 uke før administrasjon av studiemedikament
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiktransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase-ALT/SGPT) =< 2,5 x ULN (=< 3 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Clearance >= 50 ml/min basert enten på Cockroft-Gault-estimat eller basert på urinoppsamling (12 eller 24 timer)
• Glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Fastende serumglukose (=< 130 mg/dL)
• Fastende triglyserider =< 300 mg/dL
• Evne til å svelge orale medisiner
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling

• Pasienter som har en historie med hjernemetastaser er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Hjernemetastaser som tidligere er behandlet og/eller er stabile på siste hjerneavbildning
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid

Ekskluderingskriterier:

• Histologi annet enn ikke-småcellet lungekreft
• Metastase i sentralnervesystemet (CNS) som er symptomatisk og ukontrollert
• Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager
• Tilstedeværelse av en EGFR-, ALK- og ROS1-endring
• Gjeldende systemisk anti-kreftbehandling annet enn studiemidlene, inkludert andre undersøkelsesmidler
• Tidligere toksisitet som førte til permanent og ubestemt seponering av tidligere immunterapi
• Toksisitet fra tidligere immunterapi krevde bruk av ytterligere immunsuppresjon bortsett fra kortikosteroider for behandling av AE
• Opplevde residiv av grad >= 3 immunrelatert AE ved re-utfordring med immunterapi. Pasienter med endokrin immunrelatert AE på =< grad 2 har tillatelse til å melde seg inn dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi
• Interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet
• Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon
• Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Samtidig malignitet med tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått fullstendig reseksjon
• Ammende eller gravide kvinner
• Tidligere behandling med PI3K, AKT, doble PI3K/mTOR-hemmere, TORC1/2-hemmere eller TORC1-hemmere
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før syklus 1 av studiebehandlingen, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid

• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene

  • MERK: vitiligo, alopecia, kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk behandling, psoriasis som ikke krever systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene), og hypotyreose (hvis stabil på hormonell behandling) er ikke eksklusjonskriterier
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt) eller pneumonitt
• Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av sapanisertib. I tillegg er pasienter med enterisk stomata også ekskludert
• Hvile-elektrokardiogram (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT-intervall med Fredericia (QTcF)-forlengelse > 480 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom eller torsade de pointes

• Anamnese med noe av følgende innen de siste 6 månedene før administrering av den første dosen av legemidlet:

  • Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
  • Plassering av en pacemaker for kontroll av rytmen;
  • New York Heart Association (NYHA) hjertesvikt klasse III eller IV
  • Lungeemboli
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt
• Ukontrollert sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, anfall, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, pulmonal hypertensjon, ukontrollert astma eller oksygenmetning (O2) =< 90 % av arteriell blodgass analyse eller pulsoksymetri i romluft, hjerteklaffsykdom, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødningsdiateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/ sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) >= 7 %; Pasienter med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon kan inkluderes i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt
• Andre klinisk signifikante komorbiditeter, som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien
• Pasienter som tar protonpumpehemmere (PPI) innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet eller som trenger behandling med PPI gjennom hele studien, eller de som tar H2-reseptorantagonister innen 24 timer etter den første dosen av studiemedisinen
• Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker to svært effektive prevensjonsmetoder
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor nivolumab, sapanisertib eller andre hjelpestoffer

• Eventuell vedvarende toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med sapanisertib og/eller nivolumab kan inkluderes etter legens skjønn