Sapanisertib 和 Nivolumab 用于治疗既往 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后进展的 I-IV 期非小细胞肺癌患者，I-OVERCOME 研究

纳入标准：

• IV 期非小细胞肺癌患者，在接受 PD-1/PD-L1 抑制剂单独治疗或与化疗和/或抗 CTLA4 抑制剂联合治疗后疾病进展或长达 6 个月；或接受新辅助/辅助/巩固 PD-1/PD-L1 抑制剂后 6 个月内疾病复发的 I-III 期非小细胞肺癌患者
• 通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v) 1.1 可测量的疾病
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 在接受先前的免疫治疗期间，所有与免疫相关的不良事件 (AE) 必须在筛选研究之前解决到等级 =< 1。 具有 =< 2 级内分泌免疫相关 AE 的患者如果在适当的替代疗法中稳定维持，则允许入组

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果她们是育龄妇女 (WOCBP)，同意同时采用 1 种有效的避孕方法和 1 种额外的有效（屏障）方法，并且必须同意从签署知情同意书之时起遵守避孕方法的说明同意，纳武单抗治疗持续时间和最后一次纳武单抗给药后 5 个月（即 30 天 [排卵周期持续时间] 加上纳武单抗经历大约五个半衰期所需的时间），或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合患者喜欢的和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
  • 同意在本研究过程中或最后一次纳武单抗给药后 5 个月内不捐献卵子（即 30 天 [排卵周期持续时间] 加上纳武单抗经历大约五个半衰期所需的时间）

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管结扎术后状态），他们：

  • 与 WOCBP 性活跃必须同意在 nivolumab 治疗期间和最后一剂 nivolumab 后最多 7 个月（即 90 天 [精子周转持续时间] 加上nivolumab 经历大约五个半衰期），或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合患者喜欢的和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不能一起使用）
  • 同意在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 120 天内不捐献精子
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L 研究药物给药前 1 周内无输血
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L 研究药物给药前 1 周内无输血
• 研究药物给药前 1 周内血红蛋白 >= 9 g/dL 且无输血
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶-AST/SGOT 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶-ALT/SGPT）=< 2.5 x ULN（=< 3 x ULN，如果存在肝转移）
• 根据 Cockroft-Gault 估计或根据尿液收集（12 或 24 小时），清除率 >= 50 mL/min
• 糖化血红蛋白 (HbA1c) < 7.0%
• 空腹血糖 (=< 130 mg/dL)
• 空腹甘油三酯 =< 300 mg/dL
• 吞咽口服药物的能力
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理

• 有脑转移病史的患者如果满足以下所有标准，则有资格参加研究：

  • 先前已经治疗过和/或在最近的脑成像中稳定的脑转移瘤
  • 生理剂量的全身皮质类固醇，不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇

排除标准：

• 非小细胞肺癌以外的组织学
• 有症状且不受控制的中枢神经系统 (CNS) 转移
• 脊髓受压患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据
• 存在 EGFR、ALK 和 ROS1 改变
• 研究药物以外的当前全身抗癌治疗，包括其他研究药物
• 导致永久和无限期停止先前免疫治疗的既往毒性
• 既往免疫疗法的毒性需要使用皮质类固醇以外的额外免疫抑制来控制 AE
• 如果再次接受免疫治疗，经历过级别 >= 3 级免疫相关 AE 的复发。 具有 =< 2 级内分泌免疫相关 AE 的患者如果在适当的替代疗法中稳定维持，则允许入组
• 有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或处理的间质性肺病
• 已知的人类免疫缺陷病毒感染
• 已知乙型肝炎表面抗原阳性，或已知或疑似活动性丙型肝炎感染
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
• 伴有残留疾病证据的并发恶性肿瘤。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了完全切除术，则不排除在外
• 母乳喂养或孕妇
• 既往接受过 PI3K、AKT、双 PI3K/mTOR 抑制剂、TORC1/2 抑制剂或 TORC1 抑制剂的治疗
• 在研究治疗的第 1 个周期之前的 28 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇

• 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病

  • 注意：白癜风、脱发、不需要全身治疗的慢性皮肤病、不需要全身治疗的牛皮癣（过去 2 年内）和甲状腺功能减退症（如果激素治疗稳定）不是排除标准
• 活动性或既往记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）或肺炎
• 由于既往胃肠道 (GI) 手术、胃肠道疾病或未知原因导致的吸收不良表现可能会改变 sapanisertib 的吸收。 此外，肠气孔患者也被排除在外
• 静息心电图 (ECG) 表明不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如 不稳定的缺血、未控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、Fredericia 校正的 QT 间期 (QTcF) 延长 > 480 ms、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速的患者

• 在首次给药前的最后 6 个月内有以下任何一种病史：

  • 缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术
  • 缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作和动脉血运重建手术
  • 需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重（不受控制的）心律失常（包括心房扑动/颤动、心室颤动或室性心动过速）
  • 放置起搏器以控制节律；
  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭
  • 肺栓塞
• 在研究治疗的首次给药前 28 天内进行过大手术（由研究者定义），并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。 注：可以接受以姑息为目的的孤立病灶局部手术
• 不受控制的疾病，包括但不限于持续或活动性感染、癫痫发作、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、肺动脉高压、不受控制的哮喘或氧气 (O2) 饱和度 =< 90%（动脉血气）室内空气分析或脉搏血氧测定、心脏瓣膜疾病、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血体质，包括任何已知有急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 证据的受试者，或精神疾病/会限制对研究要求的遵守或损害受试者给出书面知情同意书的能力的社交情况
• 糖尿病控制不佳定义为糖化血红蛋白 (HbA1c) >= 7%；如果满足所有其他纳入/排除标准，则可将因服用皮质类固醇而导致短暂性葡萄糖耐受不良病史的患者纳入本研究
• 其他有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、活动性中枢神经系统疾病、活动性感染或任何其他可能影响患者参与研究的情况
• 在研究药物首次给药后 7 天内服用质子泵抑制剂 (PPI) 或在整个试验期间需要使用 PPI 治疗的患者，或在研究药物首次给药后 24 小时内服用 H2 受体拮抗剂的患者
• 未采用两种高效避孕方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜力的男性或女性患者
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
• 已知对 nivolumab、sapanisertib 或任何赋形剂过敏或超敏反应

• 任何持久性毒性国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 等级 >= 2 来自之前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 >= 2 级神经病变的患者进行评估
  • 有不可逆毒性的患者不能合理地预期会因 sapanisertib 和/或 nivolumab 治疗而加重，可由医生酌情纳入