Sapanisertib et Nivolumab pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade I-IV chez les patients qui ont progressé sous traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1/PD-L1, étude I-OVERCOME

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV avec progression de la maladie pendant ou jusqu'à 6 mois après le traitement par un inhibiteur de PD-1/PD-L1 seul ou en association avec une chimiothérapie et/ou un inhibiteur anti-CTLA4 ; ou patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade I-III avec récidive de la maladie jusqu'à 6 mois après avoir reçu un inhibiteur PD-1/PD-L1 néoadjuvant/adjuvant/de consolidation
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Tous les événements indésirables (EI) liés au système immunitaire lors de l'administration d'une immunothérapie antérieure doivent avoir été résolus au grade = < 1 avant le dépistage pour l'étude. Les patients présentant un EI lié au système immunitaire endocrinien de =< grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'il s'agit de femmes en âge de procréer (WOCBP), s'engager à pratiquer 1 méthode efficace de contraception et 1 méthode supplémentaire efficace (barrière), en même temps, et s'engager à suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception dès la signature de la notice d'information consentement, pendant la durée du traitement par nivolumab et 5 mois après la dernière dose de nivolumab (c'est-à-dire 30 jours [durée du cycle ovulatoire] plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse environ cinq demi-vies), OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
  • Accepter de ne pas donner d'ovules au cours de cette étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose de nivolumab (c'est-à-dire 30 jours [durée du cycle ovulatoire] plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse environ cinq demi-vies)

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Sont sexuellement actives avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement par nivolumab et jusqu'à 7 mois après la dernière dose de nivolumab (c'est-à-dire 90 jours [durée du renouvellement des spermatozoïdes] plus le temps nécessaire pour nivolumab à subir environ cinq demi-vies)., OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)
  • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 120 jours suivant la réception de leur dernière dose de médicament à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1,5 x 10 ^ 9 / L sans transfusion dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L sans transfusion dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude
• Hémoglobine > = 9 g/dL sans transfusion dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Transaminases (aspartate aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique-AST/SGOT et alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique-ALT/SGPT) =< 2,5 x LSN (=< 3 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Clairance >= 50 mL/min selon l'estimation de Cockroft-Gault ou selon la collecte d'urine (12 ou 24 heures)
• Hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 7,0 %
• Glycémie à jeun (=< 130 mg/dL)
• Triglycérides à jeun =< 300 mg/dL
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

• Les patients qui ont des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  • Métastases cérébrales qui ont déjà été traitées et/ou sont stables sur la dernière imagerie cérébrale
  • Corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent

Critère d'exclusion:

• Histologie autre que le cancer du poumon non à petites cellules
• Métastase du système nerveux central (SNC) symptomatique et non contrôlée
• Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours
• Présence d'une altération EGFR, ALK et ROS1
• Traitement anticancéreux systémique actuel autre que les agents de l'étude, y compris d'autres agents expérimentaux
• Toxicité antérieure ayant entraîné l'arrêt définitif et indéfini de l'immunothérapie antérieure
• La toxicité d'une immunothérapie antérieure a nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge de l'EI
• Récidive d'EI liés au système immunitaire de grade > 3 en cas de nouvelle provocation par immunothérapie. Les patients présentant un EI lié au système immunitaire endocrinien de =< grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié
• Pneumopathie interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine
• Infection à l'antigène de surface de l'hépatite B connue, ou infection à l'hépatite C active connue ou suspectée
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Malignité concomitante avec signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète
• Allaitement ou femmes enceintes
• Traitement antérieur avec PI3K, AKT, inhibiteurs doubles PI3K/mTOR, inhibiteurs TORC1/2 ou inhibiteurs TORC1
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant le cycle 1 du traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent

• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années

  • REMARQUE : le vitiligo, l'alopécie, une affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) et l'hypothyroïdie (si stable sous hormonothérapie) ne sont pas des critères d'exclusion
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse) ou pneumonite
• Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie GI ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption du sapanisertib. De plus, les patients avec des stomates entériques sont également exclus
• Électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, selon l'avis de l'investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QT corrigé par Fredericia (QTcF) > 480 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients avec syndrome du QT long congénital ou torsade de pointes

• Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'administration de la première dose du médicament :

  • Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
  • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire et procédures de revascularisation artérielle
  • Besoin d'assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
  • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme ;
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Embolie pulmonaire
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable
• Maladie non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, des convulsions, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une hypertension pulmonaire, un asthme non contrôlé ou une saturation en oxygène (O2) = < 90 % par les gaz sanguins artériels analyse ou oxymétrie de pouls dans l'air ambiant, maladie des valves cardiaques, ulcère peptique actif ou gastrite, diathèses hémorragiques actives, y compris tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique, d'hépatite C ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou de maladie psychiatrique/ situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Diabète sucré mal contrôlé défini comme une hémoglobine glycosylée (HbA1c) >= 7 % ; les patients ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes peuvent être inclus dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis
• Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude
• Patients qui prennent des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou qui nécessitent un traitement avec des IPP tout au long de l'essai ou ceux qui prennent des antagonistes des récepteurs H2 dans les 24 heures suivant la première dose du médicament à l'étude
• Sujets féminins enceintes, qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas deux méthodes très efficaces de contraception
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Allergie ou hypersensibilité connue au nivolumab, au sapanisertib ou à l'un des excipients

• Toute toxicité persistante du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par sapanisertib et/ou nivolumab peuvent être inclus à la discrétion du médecin