PD-1/PD-L1阻害剤療法で進行した患者のステージI～IV非小細胞肺癌の治療に対するサパニセチブとニボルマブ、I-OVERCOME試験

包含基準:

• PD-1/PD-L1 阻害剤単独または化学療法および/または抗 CTLA4 阻害剤との併用による治療中または治療から 6 か月以内に疾患が進行したステージ IV の非小細胞肺癌患者。またはステージ I ～ III の非小細胞肺癌患者で、ネオアジュバント/アジュバント/地固め療法 PD-1/PD-L1 阻害剤の投与から 6 か月以内に再発した患者
• 固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) バージョン (v) 1.1 による測定可能な疾患
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-2
• -以前の免疫療法を受けている間のすべての免疫関連の有害事象（AE）は、研究のスクリーニング前にグレード= <1に解決されている必要があります。 -グレード2未満の内分泌免疫関連AEの患者は、適切な補充療法で安定して維持されている場合、登録が許可されています

• 以下の女性患者：

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または
  • 出産の可能性がある女性 (WOCBP) の場合は、効果的な避妊法 1 つと追加の効果的な (バリア) 法 1 つを同時に実践することに同意し、同意書に署名した時点から避妊法に関する指示に従うことに同意する必要があります。同意、ニボルマブによる治療期間中およびニボルマブの最終投与後 5 か月間 (すなわち、30 日 [排卵周期の期間] にニボルマブが約 5 回の半減期を経るのに必要な時間)、または
  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)
  • -この研究の過程で、またはニボルマブの最後の投与後5か月以内に卵子を提供しないことに同意する（つまり、30日[排卵周期]プラスニボルマブが約5回の半減期を経るのに必要な時間）

• 外科的に不妊手術を受けていても（精管切除後の状態）、以下の男性患者：

  • -WOCBPで性的に活発である -ニボルマブによる治療期間中、およびニボルマブの最後の投与後最大7か月間（つまり、90日[精子ターンオーバーの期間]に必要な時間に加えて、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。ニボルマブは約 5 回の半減期を迎える）、または
  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください)
  • -この研究の過程で、または研究薬の最後の投与を受けてから120日以内に精子を提供しないことに同意する
• -絶対好中球数（ANC）> = 1.5 x 10 ^ 9 / L 治験薬投与前の1週間以内に輸血なし
• -治験薬投与前1週間以内に輸血なしで血小板数> = 100 x 10 ^ 9 / L
• -治験薬投与前1週間以内に輸血なしでヘモグロビン> = 9 g / dL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
• -トランスアミナーゼ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ-AST / SGOTおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ-ALT / SGPT）= <2.5 x ULN（肝転移が存在する場合は= <3 x ULN）
• -Cockroft-Gault推定または尿収集に基づくクリアランス> = 50 mL /分（12時間または24時間）
• 糖化ヘモグロビン (HbA1c) < 7.0%
• 空腹時血糖値 (=< 130 mg/dL)
• 空腹時トリグリセリド =< 300 mg/dL
• 経口薬を飲み込む能力
• 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解したうえで、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。

• 脳転移の病歴がある患者は、以下のすべての基準が満たされている場合、研究に適格です。

  • -以前に治療された、および/または最新の脳画像で安定している脳転移
  • 1日あたり10mgのプレドニゾンを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド、または同等のコルチコステロイド

除外基準:

• 非小細胞肺がん以外の組織型
• 症候性で制御不能な中枢神経系 (CNS) 転移
• -決定的な治療を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者 28日間の臨床的に安定した疾患の証拠
• EGFR、ALK、およびROS1の変化の存在
• -他の治験薬を含む、治験薬以外の現在の全身性抗がん治療
• -以前の免疫療法の永久的および無期限の中止につながった以前の毒性
• 以前の免疫療法による毒性により、AE の管理にはコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制剤を使用する必要がありました
• -免疫療法で再チャレンジした場合、グレード> = 3の免疫関連AEの再発を経験した。 -グレード2未満の内分泌免疫関連AEの患者は、適切な補充療法で安定して維持されている場合、登録が許可されています
• -症候性であるか、疑いのある薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性のある間質性肺疾患
• -既知のヒト免疫不全ウイルス感染症
• -既知のB型肝炎表面抗原陽性、または既知または疑われる活動性C型肝炎感染
• -調査官の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患
• -残存病変の証拠を伴う同時悪性腫瘍。 -非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんの患者は、完全切除を受けた場合、除外されません。
• 授乳中または妊婦
• -PI3K、AKT、デュアルPI3K / mTOR阻害剤、TORC1 / 2阻害剤またはTORC1阻害剤による以前の治療
• -研究治療のサイクル1の前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは、生理的用量で10 mg /日を超えてはならないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド

• -過去2年以内に活動性または以前に記録された自己免疫疾患

  • 注: 白斑、脱毛症、全身療法を必要としない慢性皮膚疾患、全身療法を必要としない乾癬 (過去 2 年以内)、および甲状腺機能低下症 (ホルモン療法で安定している場合) は除外基準ではありません。
• -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）または肺炎
• -以前の胃腸（GI）手術、GI疾患、またはsapanisertibの吸収を変更する可能性のある未知の理由による吸収不良の症状。 さらに、腸気孔のある患者も除外されます
• 安静時心電図 (ECG) は、研究者によって判断された、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示します (例: 不安定な虚血、制御不能な症候性不整脈、うっ血性心不全、Fredericia による補正 QT 間隔 (QTcF) 延長 > 480 ms、電解質障害など)、または先天性 QT 延長症候群またはトルサード ド ポアントの患者

• -薬物の初回投与前の過去6か月以内の次のいずれかの病歴：

  • 治療を必要とする狭心症や動脈血行再建術を含む虚血性心筋イベント
  • 一過性脳虚血発作および動脈血行再建術を含む虚血性脳血管イベント
  • -強心サポート（ジゴキシンを除く）または深刻な（制御されていない）心臓不整脈（心房粗動/細動、心室細動または心室頻脈を含む）の必要性
  • リズムを制御するためのペースメーカーの配置;
  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV の心不全
  • 肺塞栓症
• -研究治療の初回投与前28日以内の主要な外科的処置（研究者によって定義された）および患者は、主要な手術の影響から回復している必要があります。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます
• -進行中または活動中の感染症、発作、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、肺高血圧症、制御されていない喘息または酸素（O2）飽和を含むがこれらに限定されない制御されていない病気 動脈血ガスによる90％未満室内空気の分析またはパルスオキシメトリー、心臓弁疾患、活動性消化性潰瘍疾患または胃炎、急性または慢性 B 型肝炎、C 型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、または精神疾患の証拠があることが知られている対象を含む活動性出血素因/ -研究要件の遵守を制限する、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう社会的状況
• -グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）> = 7％として定義される、コントロール不良の糖尿病;コルチコステロイド投与による一過性耐糖能障害の病歴のある患者は、他のすべての包含/除外基準が満たされている場合、この研究に登録することができます
• -制御されていない肺疾患、活動性中枢神経系疾患、活動性感染症、または研究への患者の参加を損なう可能性のあるその他の状態など、他の臨床的に重要な合併症
• -治験薬の初回投与から7日以内にプロトンポンプ阻害剤（PPI）を服用している患者、または治験全体でPPIによる治療が必要な患者、または治験薬の初回投与から24時間以内にH2受容体拮抗薬を服用している患者
• -妊娠中、授乳中の女性被験者、または生殖能力のある男性または女性の患者で、避妊の2つの非常に効果的な方法を採用していない
• 研究者の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる可能性のある状態
• -ニボルマブ、サパニセルチブまたは賦形剤に対する既知のアレルギーまたは過敏症

• あらゆる持続性毒性 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 グレード >= 2 以前の抗がん治療から 脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く

  • -グレード2以上の神経障害を有する患者は、研究担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます
  • -サパニセルチブおよび/またはニボルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性のある患者は、医師の裁量で含めることができます