Sapanisertib og Nivolumab til behandling af ikke-småcellet lungekræft i trin I-IV hos patienter, der har udviklet sig med tidligere PD-1/PD-L1-hæmmerterapi, I-OVERCOME-undersøgelse

Inklusionskriterier:

• Patienter med stadium IV ikke-småcellet lungecancer med sygdomsprogression på eller op til 6 måneder fra behandling med PD-1/PD-L1-hæmmer enten alene eller i kombination med kemoterapi og/eller anti-CTLA4-hæmmer; eller patienter med stadium I-III ikke-småcellet lungecancer med tilbagevendende sygdom i op til 6 måneder efter at have modtaget neoadjuvans/adjuvans/konsolidering PD-1/PD-L1-hæmmer
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
• Alle immunrelaterede uønskede hændelser (AE'er), mens de modtog tidligere immunterapi, skal være forsvundet til grad =< 1 før screening for undersøgelsen. Patienter med endokrin immunrelateret AE på =< grad 2 har tilladelse til at optage, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), skal du acceptere at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode på samme tid og skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykke, i løbet af behandlingen med nivolumab og 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab (dvs. 30 dage [varigheden af ​​ægløsningscyklus] plus den tid, der kræves for nivolumab at gennemgå ca. fem halveringstider), ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
  • Aftal ikke at donere æg i løbet af denne undersøgelse eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab (dvs. 30 dage [varigheden af ​​ægløsningscyklus] plus den tid, der kræves for nivolumab at gennemgå cirka fem halveringstider)

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Er seksuelt aktive med WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandling med nivolumab og op til 7 måneder efter sidste dosis nivolumab (dvs. 90 dage [varighed af sædomsætning] plus den nødvendige tid til nivolumab til at gennemgå cirka fem halveringstider)., ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen)
  • Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L uden transfusion inden for 1 uge før administration af undersøgelseslægemidlet
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L uden transfusion inden for 1 uge før administration af studielægemidlet
• Hæmoglobin >= 9 g/dL uden transfusion inden for 1 uge før administration af studielægemidlet
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase-ALT/SGPT) =< 2,5 x ULN (=< 3 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Clearance >= 50 ml/min baseret enten på Cockroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer)
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Fastende serumglukose (=< 130 mg/dL)
• Fastende triglycerider =< 300 mg/dL
• Evne til at sluge oral medicin
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling

• Patienter, der har en historie med hjernemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Hjernemetastaser, som tidligere er blevet behandlet og/eller er stabile på den seneste hjernebilleddannelse
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid

Ekskluderingskriterier:

• Anden histologi end ikke-småcellet lungekræft
• Centralnervesystemet (CNS) metastaser, der er symptomatisk og ukontrolleret
• Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage
• Tilstedeværelse af en EGFR-, ALK- og ROS1-ændring
• Nuværende systemisk anti-cancer behandling, bortset fra undersøgelsesmidlerne, herunder andre forsøgsmidler
• Tidligere toksicitet, der førte til permanent og ubestemt seponering af tidligere immunterapi
• Toksicitet fra tidligere immunterapi krævede brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til behandling af AE
• Oplevet recidiv af grad >= 3 immunrelateret AE, hvis det blev genudfordret med immunterapi. Patienter med endokrin immunrelateret AE på =< grad 2 har tilladelse til at optage, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi
• Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet
• Kendt human immundefekt virusinfektion
• Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Samtidig malignitet med tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion
• Ammende eller gravide kvinder
• Tidligere behandling med PI3K, AKT, dobbelte PI3K/mTOR-hæmmere, TORC1/2-hæmmere eller TORC1-hæmmere
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før cyklus 1 af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid

• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år

  • BEMÆRK: vitiligo, alopeci, kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), og hypothyroidisme (hvis stabil på hormonbehandling) er ikke eksklusionskriterier
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa) eller pneumonitis
• Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​sapanisertib. Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket
• Hvile-elektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT-interval ved Fredericia (QTcF) forlængelse > 480 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt lang QT-syndrom eller torsade de pointes

• Anamnese med nogen af ​​følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af lægemidlet:

  • Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
  • Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen;
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
  • Lungeemboli
• Større kirurgiske indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
• Ukontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, kramper, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, pulmonal hypertension, ukontrolleret astma eller oxygen (O2) mætning =< 90 % af arteriel blodgas analyse eller pulsoximetri i rumluft, hjerteklapsygdom, aktiv mavesår eller gastritis, aktive blødende diateser, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/ sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) >= 7 %; Patienter med en anamnese med forbigående glukoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt
• Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen
• Patienter, der tager protonpumpehæmmere (PPI'er) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som kræver behandling med PPI'er under hele forsøget, eller dem, der tager H2-receptorantagonister inden for 24 timer efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender to yderst effektive præventionsmetoder
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for nivolumab, sapanisertib eller andre hjælpestoffer

• Enhver vedvarende toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad >= 2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med sapanisertib og/eller nivolumab, kan inkluderes efter lægens skøn.