Sapanisertib a nivolumab pro léčbu stadia I-IV nemalobuněčného karcinomu plic u pacientů, kteří pokročili předchozí terapií inhibitory PD-1/PD-L1, studie I-OVERCOME

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic ve stádiu IV s progresí onemocnění během nebo do 6 měsíců od léčby inhibitorem PD-1/PD-L1 buď samotným nebo v kombinaci s chemoterapií a/nebo inhibitorem anti-CTLA4; nebo pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic stadia I-III s recidivou onemocnění do 6 měsíců od podání neoadjuvantního/adjuvantního/konsolidačního inhibitoru PD-1/PD-L1
• Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Všechny imunitně podmíněné nežádoucí příhody (AE) při předchozí imunoterapii musí před screeningem studie vymizet na stupeň = < 1. Pacienti s endokrinní imunitně podmíněnou AE =< stupeň 2 se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ženami ve fertilním věku (WOCBP), souhlasí s tím, že budou praktikovat 1 účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu současně a musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metody antikoncepce od okamžiku podpisu informovaného souhlas, po dobu trvání léčby nivolumabem a 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu (tj. 30 dnů [trvání ovulačního cyklu] plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab prošel přibližně pěti poločasy), NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
  • Souhlasíte s tím, že v průběhu této studie nebo během 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu nebudete darovat vajíčka (tj. 30 dnů [trvání ovulačního cyklu] plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab prošel přibližně pěti poločasy rozpadu)

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

  • Jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby nivolumabem a až 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu (tj. 90 dnů [trvání obratu spermií] plus doba potřebná pro nivolumab podstoupit přibližně pět poločasů)., NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)
  • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 120 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l bez transfuze během 1 týdne před podáním studovaného léku
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l bez transfuze během 1 týdne před podáním studovaného léku
• Hemoglobin >= 9 g/dl bez transfuze během 1 týdne před podáním studovaného léku
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza-AST/SGOT a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruvtransamináza-ALT/SGPT) =< 2,5 x ULN (=< 3 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Clearance >= 50 ml/min na základě odhadu Cockroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin)
• Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Sérová glukóza nalačno (=< 130 mg/dl)
• Triglyceridy nalačno =< 300 mg/dl
• Schopnost polykat perorální léky
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

• Pacienti, kteří mají v anamnéze mozkové metastázy, jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Mozkové metastázy, které byly dříve léčeny a/nebo jsou stabilní při nejnovějším zobrazení mozku
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu, nebo ekvivalentní kortikosteroid

Kritéria vyloučení:

• Histologie jiná než nemalobuněčný karcinom plic
• Metastáza centrálního nervového systému (CNS), která je symptomatická a nekontrolovaná
• Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu pro toto a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů
• Přítomnost změny EGFR, ALK a ROS1
• Současná systémová protinádorová léčba jiná než studované látky, včetně dalších zkoumaných látek
• Předchozí toxicita, která vedla k trvalému a neurčitému přerušení předchozí imunoterapie
• Toxicita z předchozí imunoterapie vyžadovala použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE
• Zkušená recidiva imunitně souvisejícího AE stupně >= 3, pokud byla znovu infikována imunoterapií. Pacienti s endokrinní imunitně podmíněnou AE =< stupeň 2 se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě
• Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem
• Známá infekce virem lidské imunodeficience
• Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Souběžná malignita s průkazem reziduální choroby. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci
• Kojení nebo těhotné ženy
• Předchozí léčba PI3K, AKT, duálními inhibitory PI3K/mTOR, inhibitory TORC1/2 nebo inhibitory TORC1
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před cyklem 1 studijní léčby, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let

  • POZNÁMKA: vitiligo, alopecie, chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) a hypotyreóza (pokud je stabilní na hormonální léčbě) nejsou vylučovacími kritérii
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) nebo pneumonitida
• Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci sapanisertibu. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s střevními průduchy
• Klidový elektrokardiogram (EKG) ukazující na nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, korigovaný QT interval prodloužením Fredericia (QTcF) > 480 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo torsade de pointes

• Anamnéza některého z následujících projevů během posledních 6 měsíců před podáním první dávky léku:

  • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
  • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen
  • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
  • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu;
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Plicní embolie
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
• Nekontrolované onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce, záchvaty, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, plicní hypertenze, nekontrolované astma nebo saturace kyslíkem (O2) =< 90 % arteriálním krevním plynem analýza nebo pulzní oxymetrie na vzduchu v místnosti, onemocnění srdečních chlopní, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV), nebo psychiatrické onemocnění/ sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) >= 7 %; pacienti s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů mohou být zařazeni do této studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení
• Jiná klinicky významná komorbidita, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii
• Pacienti, kteří užívají inhibitory protonové pumpy (PPI) do 7 dnů po první dávce studovaného léku nebo kteří vyžadují léčbu PPI během studie nebo ti, kteří užívají antagonisty H2 receptoru do 24 hodin po první dávce studovaného léku
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají dvě vysoce účinné metody antikoncepce
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Známá alergie nebo přecitlivělost na nivolumab, sapanisertib nebo na kteroukoli pomocnou látku

• Jakákoli přetrvávající toxicita Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) v5.0 stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie
  • Podle uvážení lékaře mohou být zařazeni pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou sapanisertibem a/nebo nivolumabem zvýšila