Sapanisertib och Nivolumab för behandling av icke-småcellig lungcancer i stadium I-IV hos patienter som har utvecklats med tidigare PD-1/PD-L1-hämmareterapi, I-OVERCOME-studie

Inklusionskriterier:

• Patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IV med sjukdomsprogression på eller upp till 6 månader efter behandling med PD-1/PD-L1-hämmare antingen ensamt eller i kombination med kemoterapi och/eller anti-CTLA4-hämmare; eller patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium I-III med återfall av sjukdomen upp till 6 månader efter att de fått neoadjuvans/adjuvans/konsolidering PD-1/PD-L1-hämmare
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) version (v) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
• Alla immunrelaterade biverkningar (AE) under tidigare immunterapi måste ha försvunnit till grad =< 1 innan screening för studien. Patienter med endokrina immunrelaterad AE av =< grad 2 tillåts att registreras om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är kvinnor i fertil ålder (WOCBP), samtycker du till att praktisera 1 effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, och måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetoder från tidpunkten för undertecknandet av den informerade samtycke, under behandlingen med nivolumab och 5 månader efter den sista dosen av nivolumab (dvs. 30 dagar [varaktigheten av ägglossningscykeln] plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå cirka fem halveringstider), ELLER
  • Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
  • Gå med på att inte donera ägg under studiens gång eller inom 5 månader efter den sista dosen nivolumab (dvs. 30 dagar [varaktigheten av ägglossningscykeln] plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå cirka fem halveringstider)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

  • Är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under behandlingstiden med nivolumab och upp till 7 månader efter den sista dosen nivolumab (dvs. 90 dagar [varaktighet av spermieomsättning] plus den tid som krävs för nivolumab att genomgå cirka fem halveringstider)., ELLER
  • Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans)
  • Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller inom 120 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L utan transfusion inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L utan transfusion inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet
• Hemoglobin >= 9 g/dL utan transfusion inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas-AST/SGOT och alaninaminotransferas/serumglutamintransferas-ALT/SGPT) =< 2,5 x ULN (=< 3 x ULN om levermetastaser finns)
• Clearance >= 50 ml/min baserat antingen på Cockroft-Gault-uppskattning eller baserat på urinuppsamling (12 eller 24 timmar)
• Glykosylerat hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Fastande serumglukos (=< 130 mg/dL)
• Fastande triglycerider =< 300 mg/dL
• Förmåga att svälja orala mediciner
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård

• Patienter som har en historia av hjärnmetastaser är berättigade till studien förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Hjärnmetastaser som tidigare har behandlats och/eller är stabila på senaste hjärnavbildning
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid

Exklusions kriterier:

• Histologi annan än icke-småcellig lungcancer
• Metastaser från centrala nervsystemet (CNS) som är symptomatisk och okontrollerad
• Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar
• Närvaro av en EGFR-, ALK- och ROS1-ändring
• Aktuell systemisk anti-cancerbehandling annan än studiemedlen, inklusive andra undersökningsmedel
• Tidigare toxicitet som ledde till permanent och obestämd utsättning av tidigare immunterapi
• Toxicitet från tidigare immunterapi krävde användning av ytterligare immunsuppression förutom kortikosteroider för hantering av AE
• Upplevde ett återfall av grad >= 3 immunrelaterad AE om den utmanades igen med immunterapi. Patienter med endokrina immunrelaterad AE av =< grad 2 tillåts att registreras om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi
• Interstitiell lungsjukdom som är symptomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet
• Känd human immunbristvirusinfektion
• Känd hepatit B-ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
• Samtidig malignitet med tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått fullständig resektion
• Ammande eller gravida kvinnor
• Tidigare behandling med PI3K, AKT, dubbla PI3K/mTOR-hämmare, TORC1/2-hämmare eller TORC1-hämmare
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före cykel 1 av studiebehandlingen, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid

• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren

  • OBS: vitiligo, alopeci, kronisk hudtillstånd som inte kräver systemisk behandling, psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) och hypotyreos (om stabil på hormonell behandling) är inte uteslutningskriterier
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit) eller pneumonit
• Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av sapanisertib. Dessutom utesluts även patienter med enterisk stomata
• Viloelektrokardiogram (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, korrigerat QT-intervall med Fredericia (QTcF)-förlängning > 480 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom eller torsade de pointes

• Historik med något av följande under de senaste 6 månaderna före administrering av den första dosen av läkemedlet:

  • Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk attack och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
  • Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen;
  • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt
  • Lungemboli
• Större kirurgiska ingrepp (enligt utredarens definition) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel
• Okontrollerad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, kramper, symtomatisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, pulmonell hypertoni, okontrollerad astma eller syre (O2) mättnad =< 90 % av arteriell blodgas analys eller pulsoximetri i rumsluft, hjärtklaffssjukdom, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla personer som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) eller psykiatrisk sjukdom/ sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) >= 7 %; patienter med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider kan inkluderas i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda
• Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien
• Patienter som tar protonpumpshämmare (PPI) inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller som behöver behandling med PPI under hela studien eller de som tar H2-receptorantagonister inom 24 timmar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder två mycket effektiva metoder för preventivmedel
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Känd allergi eller överkänslighet mot nivolumab, sapanisertib eller något hjälpämne

• All ihållande toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med sapanisertib och/eller nivolumab kan inkluderas efter läkares bedömning