ALX148, rituksimabi ja lenalidomidi indolentin ja aggressiivisen B-solun non-Hodgkin-lymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaihe I: histologisesti vahvistettu B-solujen NHL, mukaan lukien marginaalivyöhykkeen lymfooma, follikulaarinen lymfooma, vaippasolulymfooma, suuri B-solulymfooma (mukaan lukien transformoitu marginaalivyöhykelymfooma [MZL], transformoitunut follikulaarinen lymfooma [FL], Richterin oireyhtymä absoluuttisella lymfosyyttimäärällä [ALC] < 5 000 10^9/l, FL-aste 3B, korkea-asteinen B-solulymfooma ja primaarinen välikarsina B-solulymfooma) ja yhdistetty lymfooma (samanaikainen laiska ja aggressiivinen B-NHL)
• Vaihe I: ovat epäonnistuneet vähintään yhdellä systeemisellä hoitolinjalla eivätkä ole oikeutettuja tunnettuun standardinmukaiseen parantavaan hoitovaihtoehtoon; vaippasolulymfoomaa ja aggressiivista B-solulymfoomaa sairastavien potilaiden on oltava saaneet kaksi aiempaa systeemistä hoitoa
• Vaihe II: histologisesti vahvistettu follikulaarinen lymfooma, asteen 1, 2 tai 3a tai marginaalialueen lymfooma
• Vaihe II: heillä ei ole aiemmin ollut systeemistä hoitoa lymfoomaan

• Vaihe II: suuren kasvaimen aiheuttama sairaus, joka määritellään täyttämällä vähintään yksi seuraavista Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) -kriteereistä

  • Bulkkisairaus, joka määritellään: solmukkeen tai solmukkeen ulkopuolinen (paitsi perna) massa, jonka halkaisija on suurempi kuin 7 cm, tai vähintään 3 solmukohtaa tai ekstranodaalista kohtaa (jokaisen halkaisija yli 3 cm)
  • Vähintään yksi seuraavista B-oireista: kuume (> 38 celsius [C]), jonka etiologia on epäselvä, yöhikoilu, painonpudotus yli 10 % viimeisten 6 kuukauden aikana
  • Oireinen splenomegalia
  • Uhkaava elimen puristus tai osallistuminen
  • Mikä tahansa seuraavista lymfoomasta johtuvista sytopenioista: hemoglobiini < 10 g/dl (6,25 mmol/l), verihiutaleet < 100 x 10^9/l tai absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,5 x 10^9 /l
  • Keuhkopussin tai peritoneaalisen seroosieffuusio (solusisällöstä riippumatta)
  • Laktaattidehydrogenaasi [LDH] > normaalin yläraja (ULN) tai beeta 2 -mikroglobuliini > ULN
• Vaihe II: vaiheen III tai IV sairaus
• Kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus, jossa vähintään yksi solmuleesio >= 1,5 cm tai yksi solmun ulkopuolinen vaurio >= 1 cm pisin halkaisija tietokonetomografialla (CT), positroniemissiotomografialla (PET)/CT:llä ja/tai magneettiresonanssilla kuvantaminen (MRI)
• Täytyy olla >= 18-vuotias
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1 000/mm^3, kasvutekijän tuesta riippumatta (28 päivän sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista)
• Verihiutalemäärät >= 75 000/mm^3 tai >= 50 000/mm^3, jos luuytimessä on lymfooma, riippumatta verensiirrosta yli 14 päivän ajan kummassakin tilanteessa (28 päivän sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista)
• Hemoglobiini > 8 g/dl, verensiirrosta riippumatta >= 14 päivää (28 päivän sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista)
• Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) < 2 x normaalin yläraja (ULN)
• Kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min modifioidulla Cockcroft-Gault-kaavalla laskettuna
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN, ellei bilirubiini johdu Gilbertin oireyhtymästä, dokumentoidusta maksan aiheuttamasta lymfoomasta tai muusta kuin maksasta, jolloin bilirubiini ei saa ylittää 3 g/dl
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 x ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,5 x ULN
• On kyettävä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee harjoittaa erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja sen jälkeen (hedelmällisessä iässä olevat naiset: heidän on joko pidättäydyttävä täysin heteroseksuaalisesta seksuaalisesta käyttäytymisestä tai käytettävä kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää, 1 erittäin tehokas [kohdunsisäinen laite, ehkäisypillerit, hormonaaliset laastarit, injektiot, emätinrenkaat tai implantit] ja vähintään yksi lisämenetelmä [kondomi, pallea, kohdunkaulan korkki] ehkäisyyn). Luotettavat ehkäisymenetelmät on aloitettava vähintään 4 viikkoa ennen lenalidomidia ja niitä on jatkettava vähintään 4 viikkoa viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen. Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee harjoittaa täydellistä pidättymistä tai suostua käyttämään kondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 28 päivää viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen. Naisilla näitä rajoituksia sovelletaan vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoitoa, hoidon aikana ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miehillä nämä rajoitukset ovat voimassa hoidon aikana ja 28 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumi (beta-ihmisen koriongonadotropiini [beta-hCG]) raskaustesti seulonnassa. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.

  • Lisääntymiskykyisten naisten on noudatettava suunniteltua raskaustestiä, kuten Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) -ohjelmassa vaaditaan.
• Allekirjoittaa (tai heidän laillisesti hyväksyttävien edustajiensa on allekirjoitettava) tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että he ymmärtävät tutkimuksen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt, mukaan lukien biomarkkerit, ja ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen.
• Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden tulee olla rekisteröityneet pakolliseen Revlimid REMS -ohjelmaan ja olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan REMS-ohjelman vaatimuksia

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu aktiivinen keskushermoston lymfooma tai leptomeningealisairaus, paitsi henkilöt, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston lymfooma ja jotka ovat remissiossa > 6 kuukautta
• Burkittin lymfooma
• Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) / pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL) tai lymfoplasmasyyttinen lymfooma (LPL) / Waldenströmin makroglobulinemia

• Kaikki aiemmat muut pahanlaatuiset kasvaimet B-NHL:n lisäksi, paitsi jos potilaalla ei ole ollut sairautta yli 3 vuoden ajan ja hoitava lääkäri katsoo, että hänellä on alhainen uusiutumisriski, paitsi:

  • Asianmukaisesti hoidettu paikallinen ihosyöpä ilman merkkejä sairaudesta
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden, häiritä lenalidomidikapseleiden imeytymistä tai metaboliaa tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin

• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), aktiivinen hepatiitti C -virus tai aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen merkittävä infektio, mukaan lukien epäilty tai vahvistettu JC-virusinfektio ja vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • Potilaiden, joilla on inaktiivinen hepatiitti B -infektio, on noudatettava hepatiitti B:n uudelleenaktivaatioprofylaksia, ellei se ole vasta-aiheista. B- tai C-hepatiitti serologinen tila: koehenkilöillä, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivisia ja jotka ovat pinta-antigeeninegatiivisia, tulee olla negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR). Ne, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) -positiivisia tai hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois. Potilailla, jotka ovat hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, on saatava negatiivinen PCR-tulos. Ne, jotka ovat hepatiitti C PCR -positiivisia, suljetaan pois. Potilaat, joilla on ollut C-hepatiitti ja jotka ovat saaneet viruslääkitystä, ovat kelvollisia niin kauan kuin PCR on negatiivinen
• Aiempi immuunipuutos (lukuun ottamatta hypogammaglobulinemiaa) tai samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito (esim. syklosporiini, takrolimuusi jne. tai krooninen glukokortikoidiekvivalentti > 10 mg/vrk prednisonia) 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Tunnettu anafylaksia tai immunoglobuliini (Ig)E-välitteinen yliherkkyys hiiren proteiineille tai jollekin ALX148:n komponentille, lenalidomidille ja/tai rituksimabille
• Edellyttää kroonista hoitoa vahvoilla CYP3A-estäjillä, jotta saadaan luettelo vahvoista CYP3A-estäjistä. Jos potilaat ovat aiemmin käyttäneet voimakasta CYP3A-estäjää, he eivät ole kelvollisia, jos CYP3A-estäjää annettiin 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, tai mikä tahansa luokan 3 (kohtalainen) tai luokan 4 (vakava) sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan. Koehenkilöt, joilla on hallittua, oireetonta eteisvärinää seulonnan aikana, voivat ilmoittautua tutkimukseen
• Merkittävät seulontasähkökardiogrammin (EKG) poikkeavuudet, mukaan lukien vasemman nipun haarakatkos, 2. asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos, tyypin II AV-katkos tai 3. asteen katkos
• Aktiivinen verenvuoto tai tunnettu verenvuotodiateesi (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon kuluessa tutkimukseen saapumisesta
• Imettävät tai raskaana olevat henkilöt
• Minkä tahansa tutkittavan aineen antaminen 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä tai pieni leikkaus 3 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Potilaat, jotka ovat käyttäneet kortikosteroideja viimeisten 4 viikon aikana, ellei niitä ole annettu annoksena, joka vastaa < 10 mg/vrk prednisonia (näiden 4 viikon aikana)
• Elinajanodote < 6 kuukautta
• Neuropatia > luokka 1
• Aikaisempi altistus lenalidomidille tai CD47/SIRP-alfa-antagonistille/-inhibiittorille käyttöaiheesta riippumatta
• Potilas, joka sai kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluhoitoa 1 kuukauden sisällä, autologisia kantasolusiirtoja 3 kuukauden sisällä, allogeenisiä kantasolusiirtoja 6 kuukauden sisällä
• Potilaat, joilla on vaikeuksia tai eivät pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä tai joilla on sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi maha-suolikanavan toimintaan ja joka rajoittaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä
• Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia (AIHA) tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP)
• Aiempi hemolyyttinen verensiirtoreaktio, joka johtuu allo-vasta-aineista
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoidon muotona ja se on sallittu
• Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai joilla on tällä hetkellä keuhkotulehdus
• Tunnettu oireinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia
• Tunnettu Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN) tai lääkeihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS)