ALX148, Rituximab und Lenalidomid zur Behandlung von indolentem und aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Phase I: histologisch bestätigtes B-Zell-NHL, einschließlich Marginalzonen-Lymphom, follikuläres Lymphom, Mantelzell-Lymphom, großzelliges B-Zell-Lymphom (einschließlich transformiertes Marginalzonen-Lymphom [MZL], transformiertes follikuläres Lymphom [FL], Richter-Syndrom mit absoluter Lymphozytenzahl). [ALC] < 5.000 10^9/L, FL-Grad 3B, hochgradiges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales B-Zell-Lymphom) und zusammengesetztes Lymphom (begleitendes indolentes und aggressives B-NHL)
• Phase I: bei mindestens einer Linie der systemischen Therapie versagt haben und nicht für eine kurative Behandlungsoption des bekannten Behandlungsstandards in Frage kommen; Patienten mit Mantelzell-Lymphom und aggressivem B-Zell-Lymphom müssen zuvor 2 systemische Therapielinien erhalten haben
• Phase II: histologisch bestätigtes follikuläres Lymphom Grad 1, 2 oder 3a oder Marginalzonen-Lymphom
• Phase II: keine vorherige systemische Behandlung des Lymphoms erhalten haben

• Phase II: Erkrankung mit hoher Tumorlast, definiert durch Erfüllung eines oder mehrerer der folgenden Kriterien der Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF).

  • Massive Erkrankung, definiert als: eine nodale oder extranodale (außer Milz) Masse > 7 cm in ihrem größeren Durchmesser oder Beteiligung von mindestens 3 nodalen oder extranodalen Stellen (jede mit einem Durchmesser von mehr als > 3 cm)
  • Vorhandensein von mindestens einem der folgenden B-Symptome: Fieber (> 38 Grad Celsius [C]) unklarer Ätiologie, Nachtschweiß, Gewichtsverlust von mehr als 10 % innerhalb der letzten 6 Monate
  • Symptomatische Splenomegalie
  • Drohende Organkompression oder -beteiligung
  • Eine der folgenden Zytopenien aufgrund eines Lymphoms: Hämoglobin < 10 g/dl (6,25 mmol/l), Blutplättchen < 100 x 10^9/l oder absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Seröser Pleura- oder Peritonealerguss (unabhängig vom Zellinhalt)
  • Laktatdehydrogenase [LDH] > obere Normgrenze (ULN) oder Beta-2-Mikroglobulin > ULN
• Phase II: Erkrankung im Stadium III oder IV
• Zweidimensional messbare Erkrankung mit mindestens einer nodalen Läsion >= 1,5 cm oder einer extranodalen Läsion >= 1 cm im längsten Durchmesser durch Computertomographie (CT), Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT und/oder Magnetresonanz Bildgebung (MRT)
• Muss >= 18 Jahre alt sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3, unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung (innerhalb von 28 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung)
• Thrombozytenzahlen >= 75.000/mm^3 oder >= 50.000/mm^3 bei Knochenmarkbeteiligung mit Lymphom, unabhängig von Transfusionsunterstützung für >= 14 Tage in beiden Situationen (innerhalb von 28 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung)
• Hämoglobin > 8 g/dl, unabhängig von Transfusionsunterstützung für >= 14 Tage (innerhalb von 28 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung)
• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, berechnet nach modifizierter Cockcroft-Gault-Formel
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, Bilirubin ist auf das Gilbert-Syndrom, eine dokumentierte Leberbeteiligung mit Lymphom oder nicht hepatischen Ursprungs zurückzuführen, in diesem Fall sollte Bilirubin 3 g/dl nicht überschreiten
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x ULN
• Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren (Frauen im gebärfähigen Alter: müssen entweder vollständig auf heterosexuelles Sexualverhalten verzichten oder 2 Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung anwenden, 1 hochgradig wirksam [Intrauterinpessar, Antibabypille, Hormonpflaster, Injektionen, Vaginalringe oder Implantate] und mindestens 1 zusätzliche Methode [Kondom, Diaphragma, Portiokappe] zur Empfängnisverhütung). Zuverlässige Verhütungsmethoden müssen mindestens 4 Wochen vor Lenalidomid begonnen und mindestens 4 Wochen nach der letzten Lenalidomid-Dosis fortgesetzt werden. Sexuell aktive Männer müssen während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter völlige Abstinenz praktizieren oder einem Kondom zustimmen. Männer müssen zustimmen, während der Studie und 28 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis kein Sperma zu spenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen mindestens 4 Wochen vor der Studienbehandlung, während der Therapiedauer und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen während der Therapiedauer und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [beta-hCG]) haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die planmäßigen Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-Programm vorgeschrieben sind
• Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen
• Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS-Programms zu erfüllen

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes aktives Lymphom des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Erkrankung, ausgenommen Patienten mit einer Vorgeschichte von Lymphomen des Zentralnervensystems, die behandelt wurden und sich in Remission > 6 Monate befinden
• Burkitt-Lymphom
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL) oder lymphoplasmatisches Lymphom (LPL)/Waldenstrom-Makroglobulinämie

• Jegliche andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte neben B-NHL, es sei denn, der Patient war >= 3 Jahre krankheitsfrei und der behandelnde Arzt schätzte ein geringes Rezidivrisiko ein, außer:

  • Angemessen behandelter lokalisierter Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Lenalidomid-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte

• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis-C-Virus- oder aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven signifikanten Infektion, einschließlich vermuteter oder bestätigter JC-Virusinfektion und schwerem akutem respiratorischem Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • Patienten mit inaktiver Hepatitis-B-Infektion müssen sich an eine Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe halten, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Serologischer Hepatitis-B- oder -C-Status: Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, muss eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden mit Hepatitis C in der Vorgeschichte, die eine antivirale Behandlung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, solange die PCR negativ ist
• Vorgeschichte von Immunschwäche (mit Ausnahme von Hypogammaglobulinämie) oder gleichzeitiger systemischer immunsuppressiver Therapie (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung von Glukokortikoidäquivalenten von > 10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bekannte Anaphylaxie oder Immunglobulin (Ig)E-vermittelte Überempfindlichkeit gegen murine Proteine ​​oder gegen einen Bestandteil von ALX148, Lenalidomid und/oder Rituximab
• Erfordert eine chronische Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren, für eine Liste starker CYP3A-Inhibitoren. Patienten, die in der Vergangenheit mit einem starken CYP3A-Inhibitor behandelt wurden, kommen nicht in Frage, wenn der CYP3A-Inhibitor innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht wurde
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der New York Heart Association Functional Classification. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden
• Signifikante Anomalien im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich Linksschenkelblock, AV-Block 2. Grades, AV-Block Typ II oder Block 3. Grades
• Aktive Blutung oder bekannte Blutungsdiathese (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt
• Stillende oder schwangere Personen
• Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen einer größeren Operation oder innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einer kleinen Operation unterzogen haben
• Patienten, die in den letzten 4 Wochen Kortikosteroide eingenommen haben, es sei denn, sie wurden in einer Dosis verabreicht, die < 10 mg/Tag Prednison entspricht (über diese 4 Wochen)
• Lebenserwartung < 6 Monate
• Neuropathie > Grad 1
• Vorherige Exposition gegenüber Lenalidomid oder einem CD47/SIRP-Alpha-Antagonisten/Inhibitor, unabhängig von der Indikation
• Patient, der innerhalb von 1 Monat eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, innerhalb von 3 Monaten eine autologe Stammzelltransplantation und innerhalb von 6 Monaten eine allogene Stammzelltransplantation erhalten hat
• Patienten, die Schwierigkeiten mit oralen Medikamenten haben oder nicht in der Lage sind, diese zu schlucken, oder die an einer Krankheit leiden, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und die Resorption oraler Medikamente einschränken würde
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
• Geschichte der hämolytischen Transfusionsreaktion sekundär zu Allo-Antikörpern
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig
• Patienten mit einer Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder bei denen eine aktuelle Pneumonitis vorliegt
• Bekannte Vorgeschichte von symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie
• Bekannte Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)