ALX148, Rituximabe e Lenalidomida para o tratamento de linfoma não Hodgkin indolente e agressivo de células B

Critério de inclusão:

• Fase I: LNH de células B histologicamente confirmado, incluindo linfoma de zona marginal, linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma de células B grandes (incluindo linfoma de zona marginal transformado [MZL], linfoma folicular transformado [FL], síndrome de Richter com contagem absoluta de linfócitos [ALC] < 5.000 10^9/L, FL grau 3B, linfoma de células B de alto grau e linfoma mediastinal primário de células B) e linfoma composto (NHL B indolente e agressivo concomitante)
• Fase I: falharam em pelo menos uma linha de terapia sistêmica e não são elegíveis para a opção de tratamento curativo padrão conhecido; pacientes com linfoma de células do manto e linfoma agressivo de células B precisarão ter recebido 2 linhas anteriores de terapia sistêmica
• Fase II: linfoma folicular confirmado histologicamente, grau 1, 2 ou 3a ou linfoma de zona marginal
• Fase II: não tiveram tratamento sistêmico anterior para linfoma

• Fase II: doença de alta carga tumoral, definida pelo cumprimento de 1 ou mais dos seguintes critérios do Groupe d'Etude des Lymphomas Folliculaires (GELF)

  • Doença volumosa definida como: uma massa nodal ou extranodal (exceto baço) > 7 cm em seu maior diâmetro ou envolvimento de pelo menos 3 locais nodais ou extranodais (cada um com diâmetro maior que > 3 cm)
  • Presença de pelo menos um dos seguintes sintomas B: febre (> 38 Celsius [C]) de etiologia incerta, sudorese noturna, perda de peso superior a 10% nos últimos 6 meses
  • Esplenomegalia sintomática
  • Compressão ou envolvimento de órgão iminente
  • Qualquer uma das seguintes citopenias devido a linfoma: hemoglobina < 10 g/dL (6,25 mmol/L), plaquetas < 100 x 10^9/L ou contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 10^9 /L
  • Derrame seroso pleural ou peritoneal (independentemente do conteúdo celular)
  • Lactato desidrogenase [LDH] > limite superior do normal (LSN) ou beta 2 microglobulina > LSN
• Fase II: doença em estágio III ou IV
• Doença mensurável bidimensionalmente, com pelo menos uma lesão nodal >= 1,5 cm ou uma lesão extranodal >= 1 cm no maior diâmetro por tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC e/ou ressonância magnética imagiologia (MRI)
• Deve ser >= 18 anos de idade
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3, independente do suporte do fator de crescimento (dentro de 28 dias antes da assinatura do consentimento informado)
• Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 ou >= 50.000/mm^3 se envolvimento da medula óssea com linfoma, independentemente do suporte transfusional por >= 14 dias em qualquer situação (dentro de 28 dias antes da assinatura do consentimento informado)
• Hemoglobina > 8 g/dL, independente do suporte transfusional por >= 14 dias (dentro de 28 dias antes da assinatura do consentimento informado)
• Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase (ALT) < 2 x limite superior do normal (LSN)
• Depuração de creatinina > 30 ml/min calculada pela fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total < 1,5 x LSN, a menos que a bilirrubina seja devida à síndrome de Gilbert, envolvimento hepático documentado com linfoma ou de origem não hepática, caso em que a bilirrubina não deve exceder 3 g/dL
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN
• Deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem praticar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante e após o estudo (mulheres com potencial para engravidar: devem abster-se completamente de conduta sexual heterossexual ou devem usar 2 métodos de contracepção confiáveis, 1 altamente eficaz [dispositivo intrauterino, pílulas anticoncepcionais, adesivos hormonais, injeções, anéis vaginais ou implantes] e pelo menos 1 método adicional [preservativo, diafragma, capuz cervical] de controle de natalidade). Métodos contraceptivos confiáveis ​​devem ser iniciados pelo menos 4 semanas antes da lenalidomida e continuados por pelo menos 4 semanas após a última dose de lenalidomida. Os homens sexualmente ativos devem praticar abstinência total ou concordar com o uso de preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil. Os homens devem concordar em não doar esperma durante o estudo e 28 dias após a última dose de lenalidomida. Para mulheres, essas restrições se aplicam pelo menos 4 semanas antes do tratamento do estudo, durante o período de terapia e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Para homens, essas restrições se aplicam durante o período de terapia e por 28 dias após a última dose do medicamento em estudo

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) negativo na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.

  • As fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez agendado, conforme exigido no programa Revlimid de Avaliação de Risco e Estratégia de Mitigação (REMS)
• Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo
• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS

Critério de exclusão:

• Linfoma do sistema nervoso central ativo conhecido ou doença leptomeníngea, exceto indivíduos com história de linfoma do sistema nervoso central tratados e em remissão > 6 meses
• linfoma de Burkitt
• Leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico de pequenos (SLL) ou linfoma linfoplasmocítico (LPL)/macroglobulinemia de Waldenstrom

• Qualquer história prévia de outra malignidade além de B-NHL, a menos que o paciente esteja livre de doença por >= 3 anos e considerado de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, exceto:

  • Câncer de pele localizado adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de lenalidomida ou colocar os resultados do estudo em risco indevido

• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou vírus da hepatite C ativo, ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B, ou qualquer infecção significativa ativa não controlada, incluindo suspeita ou confirmação de infecção pelo vírus JC e síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV2)

  • Pacientes com infecção inativa por hepatite B devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que haja contraindicação. Status sorológico da hepatite B ou C: os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície precisarão ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa. Aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou PCR para hepatite B positivos serão excluídos. Indivíduos que são positivos para anticorpos de hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos. Indivíduos com histórico de hepatite C que receberam tratamento antiviral são elegíveis, desde que o PCR seja negativo
• História de imunodeficiência (com exceção de hipogamaglobulinemia) ou terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., ou administração crônica de glicocorticoide equivalente > 10 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo
• Anafilaxia conhecida ou hipersensibilidade mediada por imunoglobulina (Ig)E a proteínas murinas ou a qualquer componente de ALX148, lenalidomida e/ou rituximabe
• Requer tratamento crônico com inibidores fortes do CYP3A, para obter uma lista de inibidores fortes do CYP3A. Se os pacientes tomaram um forte inibidor de CYP3A no passado, eles não serão elegíveis se o inibidor de CYP3A tiver sido administrado dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 (moderada) ou classe 4 (grave), conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association. Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada durante a triagem podem se inscrever no estudo
• Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau, bloqueio AV tipo II ou bloqueio de 3º grau
• Sangramento ativo ou diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
• Sujeitos lactantes ou grávidas
• Administração de qualquer agente experimental dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 28 dias ou cirurgia de pequeno porte dentro de 3 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes em uso de corticosteroides nas últimas 4 semanas, a menos que administrados em dose equivalente a < 10 mg/dia de prednisona (durante essas 4 semanas)
• Expectativa de vida < 6 meses
• Neuropatia > grau 1
• Exposição prévia à lenalidomida ou a um antagonista/inibidor alfa de CD47/SIRP, independentemente da indicação
• Paciente que recebeu terapia de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) em 1 mês, transplante autólogo de células-tronco em 3 meses, transplante alogênico de células-tronco em 6 meses
• Pacientes que têm dificuldade ou são incapazes de engolir medicação oral, ou têm doença que afeta significativamente a função gastrointestinal que limitaria a absorção da medicação oral
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
• História de reação transfusional hemolítica secundária a aloanticorpos
• Pacientes com doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
• Pacientes com histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou com pneumonia atual
• História conhecida de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar
• História conhecida de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou necrólise epidérmica tóxica (NET) ou erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)