ALX148, Rituximab og Lenalidomid til behandling af indolent og aggressivt B-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Fase I: histologisk bekræftet B-celle NHL, inklusive marginal zone lymfom, follikulær lymfom, kappecellelymfom, stor B-celle lymfom (inklusive transformeret marginal zone lymfom [MZL], transformeret follikulær lymfom [FL], Richter syndrom med absolut lymfocyttal [ALC] < 5.000 10^9/L, FL grad 3B, højkvalitets B-celle lymfom og primær mediastinalt B-celle lymfom) og sammensat lymfom (samtidig indolent og aggressiv B-NHL)
• Fase I: har svigtet mindst én linje af systemisk terapi og ikke være berettiget til en kendt standardbehandlingsbehandlingsmulighed; patienter med kappecellelymfom og aggressivt B-cellelymfom skal have modtaget 2 tidligere linjer med systemisk terapi
• Fase II: histologisk bekræftet follikulært lymfom, grad 1, 2 eller 3a eller marginal zone lymfom
• Fase II: har ikke tidligere haft systemisk behandling for lymfom

• Fase II: høj tumorbyrde sygdom, defineret ved at opfylde 1 eller flere af følgende Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterier

  • Voluminøs sygdom defineret som: en nodal eller ekstranodal (undtagen milt) masse > 7 cm i dens større diameter eller involvering af mindst 3 nodale eller ekstranodale steder (hver med en diameter større end > 3 cm)
  • Tilstedeværelse af mindst et af følgende B-symptomer: feber (> 38 Celsius [C]) af uklar ætiologi, nattesved, vægttab større end 10 % inden for de foregående 6 måneder
  • Symptomatisk splenomegali
  • Forestående organkompression eller involvering
  • Enhver af følgende cytopenier på grund af lymfom: hæmoglobin < 10 g/dL (6,25 mmol/L), blodplader < 100 x 10^9/L eller absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleural eller peritoneal serøs effusion (uanset celleindhold)
  • Lactatdehydrogenase [LDH] > øvre grænse for normal (ULN) eller beta 2 mikroglobulin > ULN
• Fase II: stadium III eller IV sygdom
• Bi-dimensionelt målbar sygdom med mindst én nodal læsion >= 1,5 cm eller én ekstra-nodal læsion >= 1 cm i længste diameter ved computertomografi (CT), positronemissionstomografi (PET)/CT og/eller magnetisk resonans billeddannelse (MRI)
• Skal være >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3, uafhængig af vækstfaktorstøtte (inden for 28 dage før underskrivelse af informeret samtykke)
• Blodpladetal >= 75.000/mm^3 eller >= 50.000/mm^3, hvis knoglemarvspåvirkning med lymfom, uafhængig af transfusionsstøtte i >= 14 dage i begge situationer (inden for 28 dage før underskrivelse af informeret samtykke)
• Hæmoglobin > 8 g/dL, uafhængig af transfusionsstøtte i >= 14 dage (inden for 28 dage før underskrivelse af informeret samtykke)
• Serumaspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 2 x øvre normalgrænse (ULN)
• Kreatininclearance > 30 ml/min beregnet ved modificeret Cockcroft-Gault formel
• Total bilirubin < 1,5 x ULN, medmindre bilirubin skyldes Gilberts syndrom, dokumenteret leverpåvirkning med lymfom eller af ikke-hepatisk oprindelse, i hvilket tilfælde bilirubin ikke bør overstige 3 g/dL
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) < 1,5 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN
• Skal være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under og efter undersøgelsen (kvinder i den fødedygtige alder: skal enten helt afholde sig fra heteroseksuel seksuel adfærd eller skal bruge 2 metoder til pålidelig prævention, 1 meget effektivt [intrauterint udstyr, p-piller, hormonplastre, injektioner, vaginale ringe eller implantater] og mindst 1 yderligere præventionsmetode [kondom, mellemgulv, cervikal hætte]). Pålidelige præventionsmetoder skal startes mindst 4 uger før lenalidomid og fortsættes i mindst 4 uger efter sidste dosis lenalidomid. Mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere fuldstændig afholdenhed eller acceptere et kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller kvinde i den fødedygtige alder. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og 28 dage efter den sidste dosis lenalidomid. For kvinder gælder disse begrænsninger mindst 4 uger før undersøgelsesbehandlingen, i terapiperioden og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. For mænd gælder disse begrænsninger i terapiperioden og i 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin [beta-hCG]) graviditetstest ved screening. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse.

  • Kvinder med reproduktionspotentiale skal overholde den planlagte graviditetstest som krævet i Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-programmet
• Underskriv (eller deres juridisk acceptable repræsentanter skal underskrive) et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen
• Alle studiedeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS-program og være villige og i stand til at overholde kravene i REMS-programmet

Ekskluderingskriterier:

• Kendt aktivt centralnervesystem lymfom eller leptomeningeal sygdom, undtagen forsøgspersoner med en historie med centralnervesystem lymfom behandlet og i remission > 6 måneder
• Burkitt lymfom
• Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL) eller lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)/Waldenstrom makroglobulinæmi

• Enhver tidligere anamnese med anden malignitet udover B-NHL, medmindre patienten har været fri for sygdom i >= 3 år og følte sig i lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge, undtagen:

  • Tilstrækkeligt behandlet lokaliseret hudkræft uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter efterforskerens mening kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​lenalidomidkapsler eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.

• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), eller aktiv hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virusinfektion eller enhver ukontrolleret aktiv signifikant infektion, inklusive mistænkt eller bekræftet JC-virusinfektion og alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • Patienter med inaktiv hepatitis B-infektion skal overholde hepatitis B-reaktiveringsprofylakse, medmindre det er kontraindiceret. Hepatitis B- eller C-serologisk status: forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er overfladeantigen-negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR). De, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive eller hepatitis B PCR positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner med hepatitis C i anamnesen, som modtog antiviral behandling, er kvalificerede, så længe PCR er negativ
• Anamnese med immundefekt (med undtagelse af hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin, tacrolimus osv., eller kronisk administration af glukokortikoidækvivalent på > 10 mg/dag af prednison) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kendt anafylaksi eller immunglobulin (Ig)E-medieret overfølsomhed over for murine proteiner eller enhver komponent i ALX148, lenalidomid og/eller rituximab
• Kræver kronisk behandling med stærke CYP3A-hæmmere, for en liste over stærke CYP3A-hæmmere. Hvis patienter har været på en stærk CYP3A-hæmmer tidligere, vil de ikke være berettigede, hvis CYP3A-hæmmeren blev administreret inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren under screening kan tilmelde sig undersøgelse
• Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive venstre grenblok, 2. grads atrioventrikulær (AV) blok, type II AV-blok eller 3. grads blok
• Aktiv blødning eller kendt blødende diatese (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før studiestart
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter studiestart
• Ammende eller gravide personer
• Administration af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage eller mindre operation inden for 3 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter, der tager kortikosteroider i løbet af de sidste 4 uger, medmindre de administreres i en dosis svarende til < 10 mg/dag prednison (over disse 4 uger)
• Forventet levetid < 6 måneder
• Neuropati > grad 1
• Tidligere eksponering for lenalidomid eller for en CD47/SIRP alfa-antagonist/hæmmer, uafhængigt af indikation
• Patient, der modtog kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celleterapi inden for 1 måned, autolog stamcelletransplantation inden for 3 måneder, allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder
• Patienter, der har svært ved eller ikke er i stand til at sluge oral medicin, eller som har en sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, og som ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Anamnese med hæmolytisk transfusionsreaktion sekundær til allo-antistoffer
• Patienter, som har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt
• Patienter, der har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Kendt historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli
• Kendt historie med Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)