ALX148, Rituximab en Lenalidomide voor de behandeling van indolent en agressief B-cel non-hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

• Fase I: histologisch bevestigde B-cel NHL, inclusief lymfoom in de marginale zone, folliculair lymfoom, mantelcellymfoom, grootcellig B-cellymfoom (inclusief getransformeerd marginale zone-lymfoom [MZL], getransformeerd folliculair lymfoom [FL], syndroom van Richter met absoluut aantal lymfocyten [ALC] < 5.000 10^9/L, FL graad 3B, hooggradig B-cellymfoom en primair mediastinaal B-cellymfoom) en samengesteld lymfoom (gelijktijdig indolent en agressief B-NHL)
• Fase I: hebben gefaald in ten minste één lijn van systemische therapie en komen niet in aanmerking voor een bekende curatieve standaardbehandeling; patiënten met mantelcellymfoom en agressief B-cellymfoom moeten 2 eerdere lijnen systemische therapie hebben gekregen
• Fase II: histologisch bevestigd folliculair lymfoom, graad 1, 2 of 3a of lymfoom in de marginale zone
• Fase II: geen eerdere systemische behandeling voor lymfoom hebben gehad

• Fase II: ziekte met hoge tumorlast, gedefinieerd door te voldoen aan 1 of meer van de volgende Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)-criteria

  • Omvangrijke ziekte gedefinieerd als: een nodale of extranodale (behalve milt) massa > 7 cm in zijn grotere diameter of betrokkenheid van ten minste 3 nodale of extranodale plaatsen (elk met een diameter groter dan > 3 cm)
  • Aanwezigheid van ten minste één van de volgende B-symptomen: koorts (> 38 Celsius [C]) van onduidelijke etiologie, nachtelijk zweten, gewichtsverlies van meer dan 10% in de voorgaande 6 maanden
  • Symptomatische splenomegalie
  • Dreigende orgaancompressie of betrokkenheid
  • Een van de volgende cytopenieën als gevolg van lymfoom: hemoglobine < 10 g/dl (6,25 mmol/l), bloedplaatjes < 100 x 10^9/l of absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Pleurale of peritoneale sereuze effusie (ongeacht de celinhoud)
  • Lactaatdehydrogenase [LDH] > bovengrens van normaal (ULN) of beta 2 microglobuline > ULN
• Fase II: stadium III of IV ziekte
• Bidimensionaal meetbare ziekte, met ten minste één nodale laesie >= 1,5 cm of één extranodale laesie >= 1 cm in langste diameter door middel van computertomografie (CT), positronemissietomografie (PET)/CT en/of magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
• Moet >= 18 jaar oud zijn
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3, onafhankelijk van groeifactorondersteuning (binnen 28 dagen voorafgaand aan ondertekening geïnformeerde toestemming)
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 of >= 50.000/mm^3 bij betrokkenheid van beenmerg bij lymfoom, onafhankelijk van transfusieondersteuning gedurende >= 14 dagen in beide situaties (binnen 28 dagen voorafgaand aan ondertekening van geïnformeerde toestemming)
• Hemoglobine > 8 g/dL, onafhankelijk van transfusieondersteuning gedurende >= 14 dagen (binnen 28 dagen voorafgaand aan ondertekening geïnformeerde toestemming)
• Serum aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) < 2 x bovengrens van normaal (ULN)
• Creatinineklaring > 30 ml/min berekend met aangepaste Cockcroft-Gault-formule
• Totaal bilirubine < 1,5 x ULN tenzij bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert, gedocumenteerde leverbetrokkenheid met lymfoom of van niet-hepatische oorsprong, in welk geval bilirubine niet hoger mag zijn dan 3 g/dl
• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) < 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 x ULN
• Moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens en na het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen (vrouwen die zwanger kunnen worden: moeten zich volledig onthouden van heteroseksueel seksueel gedrag of moeten 2 methoden van betrouwbare anticonceptie gebruiken, 1 zeer effectief [spiraaltje, anticonceptiepil, hormonale pleisters, injecties, vaginale ringen of implantaten] en ten minste 1 aanvullende methode [condoom, pessarium, pessarium] van anticonceptie). Betrouwbare anticonceptiemethoden moeten ten minste 4 weken vóór lenalidomide worden gestart en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis lenalidomide worden voortgezet. Mannen die seksueel actief zijn, moeten volledige onthouding beoefenen of akkoord gaan met een condoom tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw in de vruchtbare leeftijd. Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide. Voor vrouwen gelden deze beperkingen ten minste 4 weken vóór de studiebehandeling, tijdens de therapieperiode en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor mannen gelden deze beperkingen tijdens de behandelingsperiode en gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest (bèta-humaan choriongonadotrofine [bèta-hCG]) ondergaan. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.

  • Vrouwtjes die zich kunnen voortplanten, moeten zich houden aan de geplande zwangerschapstesten zoals vereist in het Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-programma
• Ondertekenen (of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten ondertekenen) een document met geïnformeerde toestemming waarin wordt aangegeven dat zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en dat zij bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek
• Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMS-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het REMS-programma

Uitsluitingscriteria:

• Bekend actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale ziekte, behalve patiënten met een voorgeschiedenis van behandeld lymfoom van het centrale zenuwstelsel en in remissie > 6 maanden
• Burkitt-lymfoom
• Chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfocytair lymfoom (SLL) of lymfoplasmacytisch lymfoom (LPL)/Waldenström-macroglobulinemie

• Elke voorgeschiedenis van andere maligniteiten naast B-NHL, tenzij de patiënt >= 3 jaar ziektevrij is en volgens de behandelend arts een laag risico op recidief heeft, behalve:

  • Adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van lenalidomide-capsules kan verstoren of de onderzoeksresultaten onnodig in gevaar kan brengen

• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve hepatitis C-virus, of actieve hepatitis B-virusinfectie, of een ongecontroleerde actieve significante infectie, inclusief vermoedelijke of bevestigde JC-virusinfectie en ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • Patiënten met een inactieve hepatitis B-infectie moeten zich houden aan hepatitis B-reactiveringsprofylaxe, tenzij gecontra-indiceerd. Hepatitis B- of C-serologische status: personen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief zijn en die oppervlakte-antigeen-negatief zijn, moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) ondergaan. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg)-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Proefpersonen die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hepatitis C die een antivirale behandeling hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang PCR negatief is
• Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie (met uitzondering van hypogammaglobulinemie) of gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine, tacrolimus, enz., of chronische toediening van glucocorticoïd-equivalent van> 10 mg / dag prednison) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende anafylaxie of immunoglobuline (Ig)E-gemedieerde overgevoeligheid voor muriene eiwitten of voor een bestanddeel van ALX148, lenalidomide en/of rituximab
• Vereist chronische behandeling met sterke CYP3A-remmers, voor een lijst met sterke CYP3A-remmers. Als patiënten in het verleden een sterke CYP3A-remmer hebben gebruikt, komen ze niet in aanmerking als de CYP3A-remmer binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is toegediend.
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification. Proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische boezemfibrilleren tijdens screening kunnen zich inschrijven voor onderzoek
• Aanzienlijke afwijkingen in het screeningselektrocardiogram (ECG), waaronder linkerbundeltakblok, 2e graads atrioventriculair (AV) blok, type II AV-blok of 3e graads blok
• Actieve bloeding of bekende bloedingsdiathese (bijvoorbeeld de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek
• Zogende of zwangere proefpersonen
• Toediening van elk onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen of een kleine operatie hebben ondergaan binnen 3 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die corticosteroïden gebruikten gedurende de laatste 4 weken, tenzij toegediend in een dosis gelijk aan < 10 mg/dag prednison (gedurende deze 4 weken)
• Levensverwachting < 6 maanden
• Neuropathie > graad 1
• Eerdere blootstelling aan lenalidomide of aan een CD47/SIRP-alfa-antagonist/remmer, onafhankelijk van de indicatie
• Patiënt die binnen 1 maand chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie kreeg, autologe stamceltransplantatie binnen 3 maanden, allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden
• Patiënten die moeite hebben met of niet in staat zijn orale medicatie door te slikken, of een ziekte hebben die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast waardoor de absorptie van orale medicatie wordt beperkt
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
• Geschiedenis van hemolytische transfusiereactie secundair aan allo-antilichamen
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan
• Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis hebben
• Bekende geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie
• Bekende geschiedenis van Stevens-Johnson-syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) of geneesmiddeluitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)