ALX148, rituximab y lenalidomida para el tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B indolente y agresivo

Criterios de inclusión:

• Fase I: LNH de células B confirmado histológicamente, incluido el linfoma de la zona marginal, el linfoma folicular, el linfoma de células del manto, el linfoma de células B grandes (incluido el linfoma de la zona marginal transformado [MZL], el linfoma folicular transformado [FL], el síndrome de Richter con recuento absoluto de linfocitos [ALC] < 5,000 10^9/L, FL grado 3B, linfoma de células B de alto grado y linfoma de células B mediastínico primario) y linfoma compuesto (LNH B indolente y agresivo concomitante)
• Fase I: han fallado al menos una línea de terapia sistémica y no son elegibles para la opción de tratamiento curativo estándar de atención conocida; los pacientes con linfoma de células del manto y linfoma de células B agresivo deberán haber recibido 2 líneas previas de terapia sistémica
• Fase II: linfoma folicular confirmado histológicamente, grado 1, 2 o 3a o linfoma de la zona marginal
• Fase II: no han recibido tratamiento sistémico previo para el linfoma

• Fase II: enfermedad de alta carga tumoral, definida por el cumplimiento de 1 o más de los siguientes criterios del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)

  • Enfermedad voluminosa definida como: una masa ganglionar o extraganglionar (excepto bazo) > 7 cm en su diámetro mayor o afectación de al menos 3 sitios ganglionares o extraganglionares (cada uno con un diámetro superior a > 3 cm)
  • Presencia de al menos uno de los siguientes síntomas B: fiebre (> 38 Celsius [C]) de etiología poco clara, sudores nocturnos, pérdida de peso superior al 10 % en los 6 meses anteriores
  • Esplenomegalia sintomática
  • Compresión o compromiso inminente de órganos
  • Cualquiera de las siguientes citopenias debidas a linfoma: hemoglobina < 10 g/dl (6,25 mmol/l), plaquetas < 100 x 10^9/l o recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 10^9/l
  • Derrame seroso pleural o peritoneal (independientemente del contenido celular)
  • Lactato deshidrogenasa [LDH] > límite superior de lo normal (ULN) o microglobulina beta 2 > ULN
• Fase II: enfermedad en estadio III o IV
• Enfermedad medible bidimensionalmente, con al menos una lesión ganglionar >= 1,5 cm o una lesión extraganglionar >= 1 cm de diámetro mayor mediante tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET)/TC y/o resonancia magnética imágenes (IRM)
• Debe tener >= 18 años de edad
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3, independientemente del apoyo del factor de crecimiento (dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento informado)
• Recuentos de plaquetas >= 75 000/mm^3 o >= 50 000/mm^3 si hay compromiso de la médula ósea con linfoma, independientemente del apoyo de transfusión durante >= 14 días en cualquier situación (dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento informado)
• Hemoglobina > 8 g/dl, independientemente del apoyo transfusional durante >= 14 días (dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento informado)
• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 2 veces el límite superior normal (LSN)
• Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min calculado mediante la fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total < 1,5 x ULN a menos que la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert, compromiso hepático documentado con linfoma o de origen no hepático, en cuyo caso la bilirrubina no debe exceder los 3 g/dL
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x ULN
• Debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio (mujeres en edad fértil: deben abstenerse por completo de la conducta sexual heterosexual o deben usar 2 métodos anticonceptivos confiables, 1 altamente eficaz [dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas, parches hormonales, inyecciones, anillos vaginales o implantes] y al menos 1 método adicional [preservativo, diafragma, capuchón cervical] de control de la natalidad). Los métodos anticonceptivos fiables deben iniciarse al menos 4 semanas antes de lenalidomida y continuarse durante al menos 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida. Los hombres que son sexualmente activos deben practicar la abstinencia total o estar de acuerdo con un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante el estudio y 28 días después de la última dosis de lenalidomida. Para las mujeres, estas restricciones se aplican al menos 4 semanas antes del tratamiento del estudio, durante el período de terapia y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante el período de terapia y durante los 28 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.

  • Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS, por sus siglas en inglés) de Revlimid.
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa Revlimid REMS obligatorio y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.

Criterio de exclusión:

• Linfoma del sistema nervioso central activo conocido o enfermedad leptomeníngea, excepto sujetos con antecedentes de linfoma del sistema nervioso central tratados y en remisión > 6 meses
• Linfoma de Burkitt
• Leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (SLL) o linfoma linfoplasmocitario (LPL)/macroglobulinemia de Waldenstrom

• Cualquier historial previo de otra neoplasia maligna además de B-NHL, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante >= 3 años y el médico tratante considere que tiene un bajo riesgo de recurrencia, excepto:

  • Cáncer de piel localizado tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de lenalidomida o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.

• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o el virus de la hepatitis C activo, o el virus de la hepatitis B activo, o cualquier infección significativa activa no controlada, incluida la infección por el virus JC sospechada o confirmada y el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • Los pacientes con infección por hepatitis B inactiva deben cumplir con la profilaxis de reactivación de hepatitis B a menos que esté contraindicado. Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C. Los sujetos con antecedentes de hepatitis C que recibieron tratamiento antiviral son elegibles siempre que la PCR sea negativa
• Antecedentes de inmunodeficiencia (con la excepción de hipogammaglobulinemia) o terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, etc., o administración crónica de glucocorticoides equivalentes a > 10 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Anafilaxia conocida o hipersensibilidad mediada por inmunoglobulina (Ig)E a proteínas murinas o a cualquier componente de ALX148, lenalidomida y/o rituximab
• Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A, para obtener una lista de inhibidores potentes de CYP3A. Si los pacientes han recibido un inhibidor potente de CYP3A en el pasado, no serán elegibles si el inhibidor de CYP3A se administró dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio
• Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado, bloqueo AV tipo II o bloqueo de tercer grado
• Hemorragia activa o diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio
• Sujetos lactantes o embarazadas
• Administración de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días o una cirugía menor dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes que toman corticosteroides durante las últimas 4 semanas, a menos que se administren a una dosis equivalente a < 10 mg/día de prednisona (durante estas 4 semanas)
• Esperanza de vida < 6 meses
• Neuropatía > grado 1
• Exposición previa a lenalidomida o a un antagonista/inhibidor alfa de CD47/SIRP, independientemente de la indicación
• Paciente que recibió terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) en el plazo de 1 mes, trasplante autólogo de células madre en el plazo de 3 meses, trasplante alogénico de células madre en el plazo de 6 meses
• Pacientes que tienen dificultad o no pueden tragar la medicación oral, o tienen una enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal que limitaría la absorción de la medicación oral.
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP)
• Antecedentes de reacción transfusional hemolítica secundaria a aloanticuerpos
• Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida
• Pacientes que tienen antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Antecedentes conocidos de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar
• Antecedentes conocidos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) o erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)