ALX148, rituximab et lénalidomide pour le traitement du lymphome non hodgkinien à cellules B indolent et agressif

Critère d'intégration:

• Phase I : LNH à cellules B confirmé histologiquement, y compris le lymphome de la zone marginale, le lymphome folliculaire, le lymphome à cellules du manteau, le lymphome à grandes cellules B (y compris le lymphome de la zone marginale transformé [MZL], le lymphome folliculaire transformé [LF], le syndrome de Richter avec numération lymphocytaire absolue) [ALC] < 5 000 10^9/L, FL de grade 3B, lymphome à cellules B de haut grade et lymphome à cellules B médiastinal primitif) et lymphome composite (LNH-B indolent et agressif concomitant)
• Phase I : avoir échoué à au moins une ligne de traitement systémique et ne pas être éligible à l'option de traitement curatif standard de soins ; les patients atteints de lymphome à cellules du manteau et de lymphome à cellules B agressif devront avoir reçu au préalable 2 lignes de traitement systémique
• Phase II : lymphome folliculaire confirmé histologiquement, grade 1, 2 ou 3a ou lymphome de la zone marginale
• Phase II : n'ont pas eu de traitement systémique antérieur pour le lymphome

• Phase II : maladie à charge tumorale élevée, définie par la satisfaction d'au moins un des critères suivants du Groupe d'étude des lymphomes folliculaires (GELF)

  • Maladie volumineuse définie comme : une masse ganglionnaire ou extraganglionnaire (sauf la rate) > 7 cm dans son plus grand diamètre ou, atteinte d'au moins 3 sites ganglionnaires ou extraganglionnaires (chacun avec un diamètre supérieur à > 3 cm)
  • Présence d'au moins un des symptômes B suivants : fièvre (> 38 Celsius [C]) d'étiologie incertaine, sueurs nocturnes, perte de poids supérieure à 10 % au cours des 6 mois précédents
  • Splénomégalie symptomatique
  • Compression ou atteinte imminente d'un organe
  • L'une des cytopénies suivantes due à un lymphome : hémoglobine < 10 g/dL (6,25 mmol/L), plaquettes < 100 x 10^9/L ou nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Epanchement séreux pleural ou péritonéal (quel que soit le contenu cellulaire)
  • Lactate déshydrogénase [LDH] > limite supérieure de la normale (LSN) ou bêta 2 microglobuline > LSN
• Phase II : maladie de stade III ou IV
• Maladie bidimensionnelle mesurable, avec au moins une lésion ganglionnaire >= 1,5 cm ou une lésion extra-ganglionnaire >= 1 cm de diamètre le plus long par tomodensitométrie (TDM), tomographie par émission de positrons (PET)/TDM et/ou résonance magnétique imagerie (IRM)
• Doit être >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3, indépendamment du soutien du facteur de croissance (dans les 28 jours précédant la signature du consentement éclairé)
• Numération plaquettaire >= 75 000/mm^3 ou >= 50 000/mm^3 si atteinte de la moelle osseuse avec lymphome, indépendamment du soutien transfusionnel pendant >= 14 jours dans l'une ou l'autre situation (dans les 28 jours précédant la signature du consentement éclairé)
• Hémoglobine > 8 g/dL, indépendamment du soutien transfusionnel pendant >= 14 jours (dans les 28 jours précédant la signature du consentement éclairé)
• Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques < 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Clairance de la créatinine > 30 ml/min calculée par la formule Cockcroft-Gault modifiée
• Bilirubine totale < 1,5 x LSN sauf si la bilirubine est due au syndrome de Gilbert, à une atteinte hépatique documentée avec lymphome ou d'origine non hépatique, auquel cas la bilirubine ne doit pas dépasser 3 g/dL
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x LSN
• Doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode de contraception très efficace pendant et après l'étude (femmes en âge de procréer : doivent soit s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels, soit utiliser 2 méthodes de contraception fiables, 1 hautement efficaces [dispositif intra-utérin, pilules contraceptives, patchs hormonaux, injections, anneaux vaginaux ou implants] et au moins 1 méthode supplémentaire [préservatif, diaphragme, cape cervicale] de contraception). Les méthodes contraceptives fiables doivent être commencées au moins 4 semaines avant le lénalidomide et poursuivies pendant au moins 4 semaines après la dernière dose de lénalidomide. Les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer l'abstinence complète ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et 28 jours après la dernière dose de lénalidomide. Pour les femmes, ces restrictions s'appliquent au moins 4 semaines avant le traitement à l'étude, pendant la période de traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les hommes, ces restrictions s'appliquent pendant la période de traitement et pendant 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG]) négatif lors du dépistage. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude.

  • Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse prévus, comme l'exige le programme Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Signer (ou leurs représentants légalement acceptables doivent signer) un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et sont disposés à participer à l'étude
• Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REMS

Critère d'exclusion:

• Lymphome du système nerveux central actif connu ou maladie leptoméningée, sauf sujets ayant des antécédents de lymphome du système nerveux central traités et en rémission > 6 mois
• Lymphome de Burkitt
• Leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome à petits lymphocytes (SLL) ou lymphome lymphoplasmocytaire (LPL)/macroglobulinémie de Waldenstrom

• Tout antécédent d'autre tumeur maligne que le B-NHL, sauf si le patient n'a pas été atteint de la maladie depuis >= 3 ans et que le médecin traitant a estimé qu'il présentait un faible risque de récidive, sauf :

  • Cancer de la peau localisé correctement traité sans signe de maladie
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules de lénalidomide, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu

• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou de virus de l'hépatite C actif, ou d'infection active par le virus de l'hépatite B, ou toute infection significative active non contrôlée, y compris l'infection suspectée ou confirmée par le virus JC et le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV2)

  • Les patients atteints d'hépatite B inactive doivent adhérer à la prophylaxie de réactivation de l'hépatite B, sauf contre-indication. Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets qui sont positifs pour les anticorps centraux de l'hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs pour l'antigène de surface devront avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative. Ceux qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) ou positifs à la PCR de l'hépatite B seront exclus. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux qui sont positifs à la PCR de l'hépatite C seront exclus. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite C qui ont reçu un traitement antiviral sont éligibles tant que la PCR est négative
• Antécédents d'immunodéficience (à l'exception de l'hypogammaglobulinémie) ou d'un traitement immunosuppresseur systémique concomitant (par exemple, cyclosporine, tacrolimus, etc., ou administration chronique d'équivalent glucocorticoïde de> 10 mg / jour de prednisone) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Anaphylaxie connue ou hypersensibilité médiée par les immunoglobulines (Ig)E aux protéines murines ou à tout composant d'ALX148, de lénalidomide et/ou de rituximab
• Nécessite un traitement chronique avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, pour une liste des inhibiteurs puissants du CYP3A. Si les patients ont déjà reçu un inhibiteur puissant du CYP3A, ils ne seront pas éligibles si l'inhibiteur du CYP3A a été administré dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique pendant le dépistage peuvent s'inscrire à l'étude
• Anomalies importantes de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, y compris bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré, bloc AV de type II ou bloc du 3e degré
• Saignement actif ou diathèse hémorragique connue (p. ex. maladie de von Willebrand) ou hémophilie
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude
• Sujets allaitants ou enceintes
• Administration de tout agent expérimental dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou une intervention chirurgicale mineure dans les 3 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Patients prenant des corticoïdes au cours des 4 dernières semaines, sauf s'ils sont administrés à une dose équivalente à < 10 mg/jour de prednisone (sur ces 4 semaines)
• Espérance de vie < 6 mois
• Neuropathie > grade 1
• Exposition antérieure au lénalidomide ou à un antagoniste/inhibiteur CD47/SIRP alpha, indépendamment de l'indication
• Patient ayant reçu une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR) dans un délai d'un mois, une greffe autologue de cellules souches dans un délai de 3 mois, une greffe allogénique de cellules souches dans un délai de 6 mois
• Les patients qui ont des difficultés ou sont incapables d'avaler des médicaments oraux, ou qui ont une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale qui limiterait l'absorption des médicaments oraux
• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI)
• Antécédents de réaction transfusionnelle hémolytique secondaire aux allo-anticorps
• Les patients qui ont une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée
• Patients ayant des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours
• Antécédents connus de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire
• Antécédents connus de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou d'éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)