ALX148, rituximab és lenalidomid indolens és agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• I. fázis: szövettanilag igazolt B-sejtes NHL, beleértve a marginális zóna limfómát, follikuláris limfómát, köpenysejtes limfómát, nagy B-sejtes limfómát (beleértve a transzformált marginális zóna limfómát [MZL], transzformált follikuláris limfómát [FL], Richter-szindrómát abszolút limfocitaszámmal) [ALC] < 5000 10^9/L, FL 3B fokozat, magas fokú B-sejtes limfóma és primer mediastinalis B-sejtes limfóma) és összetett limfóma (egyidejűleg indolens és agresszív B-NHL)
• I. fázis: legalább egy szisztémás terápia során sikertelen volt, és nem jogosult az ismert standard ellátási kuratív kezelési lehetőségre; köpenysejtes limfómában és agresszív B-sejtes limfómában szenvedő betegeknek 2 korábbi szisztémás terápiát kell kapniuk
• II. fázis: szövettanilag igazolt follikuláris limfóma, 1., 2. vagy 3a. fokozatú vagy marginális zóna limfóma
• II. fázis: korábban nem részesültek limfóma szisztémás kezelésében

• II. fázis: nagy tumorterhelésű betegség, amelyet az alábbi Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kritériumok közül egy vagy több teljesítése határoz meg

  • Terjedelmes betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg: 7 cm-nél nagyobb csomóponti vagy extranodális (a lép kivételével) tömege nagyobb átmérőjében, vagy legalább 3 csomópont vagy extranodális hely érintettsége (mindegyik átmérője 3 cm-nél nagyobb)
  • A következő B-tünetek közül legalább egy jelenléte: tisztázatlan etiológiájú láz (>38 Celsius [C]), éjszakai izzadás, 10%-nál nagyobb súlycsökkenés az elmúlt 6 hónapban
  • Tünetekkel járó splenomegalia
  • Közelgő szervkompresszió vagy érintettség
  • A limfóma okozta alábbi citopéniák bármelyike: hemoglobin < 10 g/dl (6,25 mmol/l), vérlemezkék < 100 x 10^9/l vagy abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,5 x 10^9 /L
  • Pleurális vagy peritoneális savós effúzió (a sejttartalomtól függetlenül)
  • Laktát-dehidrogenáz [LDH] > normál felső határ (ULN) vagy béta 2 mikroglobulin > ULN
• II. fázis: III. vagy IV. stádiumú betegség
• Kétdimenziósan mérhető betegség, legalább egy csomóponti elváltozás >= 1,5 cm vagy egy extranodális lézió >= 1 cm a legnagyobb átmérőjű számítógépes tomográfiával (CT), pozitronemissziós tomográfiával (PET)/CT-vel és/vagy mágneses rezonanciával képalkotás (MRI)
• 18 évesnél idősebbnek kell lennie
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3, függetlenül a növekedési faktor támogatásától (a beleegyezés aláírása előtt 28 napon belül)
• Thrombocytaszám >= 75 000/mm^3 vagy >= 50 000/mm^3, ha csontvelő érintett limfómában, függetlenül a transzfúziós támogatástól >= 14 napig, mindkét esetben (a beleegyezés aláírása előtt 28 napon belül)
• Hemoglobin > 8 g/dl, a transzfúzió támogatásától függetlenül >= 14 napig (a beleegyezés aláírása előtt 28 napon belül)
• A szérum aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) szintje a normálérték felső határának kétszerese (ULN)
• Kreatinin-clearance > 30 ml/perc módosított Cockcroft-Gault képlettel számítva
• Összes bilirubin < 1,5 x ULN, kivéve, ha a bilirubin oka Gilbert-szindróma, dokumentált májbetegség limfómában vagy nem máj eredetű, ebben az esetben a bilirubin nem haladhatja meg a 3 g/dl-t
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 x ULN és parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,5 x ULN
• Képesnek kell lennie betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket
• A fogamzóképes nőknek és a szexuálisan aktív férfiaknak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és azt követően (termékeny korú nők: vagy teljesen tartózkodniuk kell a heteroszexuális szexuális magatartástól, vagy 2 megbízható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, 1. hatékony [méhen belüli eszköz, fogamzásgátló tabletták, hormontapaszok, injekciók, hüvelygyűrűk vagy implantátumok] és legalább 1 további fogamzásgátlási módszer [óvszer, rekeszizom, méhnyak sapka]). A megbízható fogamzásgátló módszerek alkalmazását legalább 4 héttel a lenalidomid előtt el kell kezdeni, és a lenalidomid utolsó adagja után legalább 4 hétig folytatni kell. A szexuálisan aktív férfiaknak teljes absztinenciát kell gyakorolniuk, vagy vállalniuk kell az óvszer használatát terhes vagy fogamzóképes nővel való szexuális kapcsolat során. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat alatt és az utolsó lenalidomid adag után 28 nappal nem adnak spermát. Nők esetében ezek a korlátozások legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés előtt, a terápia időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig érvényesek. Férfiak esetében ezek a korlátozások a terápia időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 28 napig érvényesek

• A fogamzóképes nőknek negatív szérum (béta-humán koriongonadotropin [béta-hCG]) terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. Terhes vagy szoptató nők nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.

  • A szaporodóképes nőstényeknek be kell tartaniuk a Revlimid kockázatértékelési és mérséklési stratégia (REMS) programjában előírt terhességi tesztet.
• Aláírja (vagy jogilag elfogadható képviselőiknek alá kell írnia) egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amely jelzi, hogy megértette a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, beleértve a biomarkereket, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.
• Minden vizsgálatban részt vevőnek regisztrálnia kell a kötelező Revlimid REMS programba, és hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a REMS program követelményeinek.

Kizárási kritériumok:

• Ismert aktív központi idegrendszeri limfóma vagy leptomeningeális betegség, kivéve azokat az alanyokat, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri limfómát kezeltek és több mint 6 hónapos remisszióban van
• Burkitt limfóma
• Krónikus limfocitás leukémia (CLL) / kis limfocitás limfóma (SLL) vagy limfoplazmacitás limfóma (LPL) / Waldenstrom makroglobulinémia

• Bármilyen korábbi, a B-NHL-en kívüli rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve, ha a beteg több mint 3 éve betegségtől mentes, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulás kockázata, kivéve:

  • Megfelelően kezelt lokalizált bőrrák betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja a lenalidomid kapszulák felszívódását vagy metabolizmusát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.

• Ismert humán immunhiány vírus (HIV), aktív hepatitis C vírus vagy aktív hepatitis B vírus fertőzés, vagy bármilyen kontrollálatlan aktív jelentős fertőzés, beleértve a gyanús vagy igazolt JC vírusfertőzést és a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2-t (SARS-CoV2)

  • Az inaktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeknek be kell tartaniuk a hepatitis B reaktivációs profilaxisát, kivéve, ha ez ellenjavallt. Hepatitis B vagy C szerológiai státusz: azoknál az alanyoknál, akik hepatitis B magantitest (anti-HBc) pozitívak és felületi antigén negatívak, negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük. Azok, akik hepatitis B felületi antigén (HbsAg) pozitívak vagy hepatitis B PCR pozitívak, kizárásra kerülnek. A hepatitis C antitest-pozitív alanyoknak negatív PCR-eredményt kell elérniük. Azok, akik hepatitis C PCR pozitívak, kizárásra kerülnek. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében hepatitis C-ben szenvedtek, és akik vírusellenes kezelésben részesültek, mindaddig jogosultak, amíg a PCR negatív
• A kórelőzményben előforduló immunhiány (a hypogammaglobulinémia kivételével) vagy egyidejű szisztémás immunszuppresszáns terápia (pl. ciklosporin, takrolimusz stb., vagy krónikusan alkalmazott glükokortikoid ekvivalens > 10 mg/nap prednizon) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül
• Ismert anafilaxia vagy immunglobulin (Ig)E által közvetített túlérzékenység egérfehérjékkel vagy az ALX148 bármely összetevőjével, lenalidomiddal és/vagy rituximabbal szemben
• Erős CYP3A-gátlókkal végzett krónikus kezelést igényel, az erős CYP3A-gátlók listájához. Ha a betegek korábban erős CYP3A-gátlót szedtek, akkor nem lesznek alkalmasak arra, hogy a CYP3A-gátlót a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül adják be.
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. (közepes) vagy 4. osztályú (súlyos) szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint. A szűrés során kontrollált, tünetmentes pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jelentkezhetnek a vizsgálatra
• Jelentős szűrési elektrokardiogram (EKG) rendellenességek, beleértve a bal oldali köteg elágazás blokkját, a 2. fokú atrioventrikuláris (AV) blokkot, a II-es típusú AV-blokkot vagy a 3. fokú blokkot
• Aktív vérzés vagy ismert vérzéses diatézis (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
• Élő, legyengített vakcinákkal beoltva a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül
• Szoptató vagy terhes alanyok
• Bármely vizsgálati szer beadása a vizsgált gyógyszer első adagját követő 28 napon belül
• Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül nagy műtéten vagy kisebb műtéten estek át 3 napon belül
• Az elmúlt 4 hétben kortikoszteroidokat szedő betegek, kivéve, ha < 10 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisban adták (ebben a 4 hétben)
• Várható élettartam < 6 hónap
• Neuropathia > 1. fokozat
• Lenalidomiddal vagy CD47/SIRP alfa antagonistával/inhibitorral való korábbi expozíció, az indikációtól függetlenül
• Kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápiában részesült beteg 1 hónapon belül, autológ őssejt transzplantációban 3 hónapon belül, allogén őssejt transzplantációban 6 hónapon belül
• Olyan betegek, akiknek nehézségei vannak a szájon át szedett gyógyszerrel, vagy nem tudják lenyelni, vagy olyan betegségük van, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, ami korlátozza a szájon át adott gyógyszer felszívódását
• Kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémia (AIHA) vagy idiopátiás thrombocytopeniás purpura (ITP)
• Az allo-antitestek miatti másodlagos hemolitikus transzfúziós reakció története
• Olyan aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényeltek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében (nem fertőző) tüdőgyulladás szerepel, amely szteroid kezelést igényelt, vagy akiknek jelenleg van tüdőgyulladása
• Ismert tünetekkel járó mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia
• Ismert Stevens-Johnson szindróma (SJS) vagy toxikus epidermális nekrolízis (TEN) vagy gyógyszeres bőrkiütés eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)