ALX148, Rituximab och Lenalidomid för behandling av indolent och aggressivt B-cells non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

• Fas I: histologiskt bekräftat B-cells-NHL, inklusive marginalzonslymfom, follikulärt lymfom, mantelcellslymfom, stort B-cellslymfom (inklusive transformerat marginalzonslymfom [MZL], transformerat follikulärt lymfom [FL], Richters syndrom med absolut lymfocytantal [ALC] < 5 000 10^9/L, FL grad 3B, höggradigt B-cellslymfom och primärt mediastinalt B-cellslymfom) och sammansatt lymfom (samtidigt indolent och aggressivt B-NHL)
• Fas I: har misslyckats med minst en linje av systemisk terapi och inte är berättigad till känd standardbehandling för kurativ behandling; patienter med mantelcellslymfom och aggressivt B-cellslymfom måste ha fått 2 tidigare rader av systemisk terapi
• Fas II: histologiskt bekräftat follikulärt lymfom, grad 1, 2 eller 3a eller marginalzonens lymfom
• Fas II: har inte haft någon tidigare systemisk behandling för lymfom

• Fas II: sjukdom med hög tumörbörda, definierad genom att uppfylla 1 eller flera av följande Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterier

  • Bulky sjukdom definierad som: en nodal eller extranodal (utom mjälte) massa > 7 cm i sin större diameter eller involvering av minst 3 nodala eller extranodala platser (var och en med en diameter större än > 3 cm)
  • Närvaro av minst ett av följande B-symtom: feber (> 38 Celsius [C]) av oklar etiologi, nattliga svettningar, viktminskning mer än 10 % under de senaste 6 månaderna
  • Symtomatisk splenomegali
  • Överhängande organkompression eller inblandning
  • Någon av följande cytopenier på grund av lymfom: hemoglobin < 10 g/dL (6,25 mmol/L), trombocyter < 100 x 10^9/L eller absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleural eller peritoneal serös effusion (oavsett cellinnehåll)
  • Laktatdehydrogenas [LDH] > övre normalgräns (ULN) eller beta 2 mikroglobulin > ULN
• Fas II: stadium III eller IV sjukdom
• Bidimensionellt mätbar sjukdom, med minst en nodal lesion >= 1,5 cm eller en extranodal lesion >= 1 cm i längsta diameter med datortomografi (CT), positronemissionstomografi (PET)/CT och/eller magnetisk resonans avbildning (MRI)
• Måste vara >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/mm^3, oberoende av tillväxtfaktorstöd (inom 28 dagar före undertecknande av informerat samtycke)
• Trombocytantal >= 75 000/mm^3 eller >= 50 000/mm^3 om benmärgspåverkan med lymfom, oberoende av transfusionsstöd i >= 14 dagar i båda situationerna (inom 28 dagar före undertecknande av informerat samtycke)
• Hemoglobin > 8 g/dL, oberoende av transfusionsstöd i >= 14 dagar (inom 28 dagar före undertecknande av informerat samtycke)
• Serumaspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) < 2 x övre normalgräns (ULN)
• Kreatininclearance > 30 ml/min beräknat med modifierad Cockcroft-Gault-formel
• Totalt bilirubin < 1,5 x ULN såvida inte bilirubin beror på Gilberts syndrom, dokumenterad leverpåverkan med lymfom eller av icke-hepatiskt ursprung, i vilket fall bilirubin inte bör överstiga 3 g/dL
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5 x ULN och partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN
• Måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Kvinnor i fertil ålder och män som är sexuellt aktiva måste utöva en mycket effektiv preventivmetod under och efter studien (kvinnor i fertil ålder: måste antingen helt avstå från heterosexuellt sexuellt beteende eller måste använda två tillförlitliga preventivmetoder, 1 mycket högt effektiv [intrauterin apparat, p-piller, hormonplåster, injektioner, vaginalringar eller implantat] och minst en ytterligare metod [kondom, diafragma, cervikal mössa] för preventivmedel). Tillförlitliga preventivmetoder måste påbörjas minst 4 veckor före lenalidomid, och fortsätta i minst 4 veckor efter sista dosen av lenalidomid. Män som är sexuellt aktiva måste praktisera fullständig avhållsamhet eller gå med på kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller kvinna i fertil ålder. Män måste gå med på att inte donera spermier under studien och 28 dagar efter den sista dosen av lenalidomid. För kvinnor gäller dessa begränsningar minst 4 veckor före studiebehandlingen, under terapiperioden och i 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. För män gäller dessa begränsningar under terapiperioden och i 28 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]) graviditetstest vid screening. Kvinnor som är gravida eller ammar är inte kvalificerade för denna studie.

  • Kvinnor med reproduktionspotential måste följa det schemalagda graviditetstestet som krävs i programmet Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Skriv under (eller deras juridiskt godtagbara representanter måste underteckna) ett informerat samtyckesdokument som anger att de förstår syftet med och förfaranden som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien
• Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska Revlimid REMS-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i REMS-programmet

Exklusions kriterier:

• Känt aktivt lymfom i centrala nervsystemet eller leptomeningeal sjukdom, utom patienter med tidigare behandlade lymfom i centrala nervsystemet och i remission > 6 månader
• Burkitt lymfom
• Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/litet lymfocytiskt lymfom (SLL) eller lymfoplasmacytiskt lymfom (LPL)/Waldenström makroglobulinemi

• Någon tidigare historia av annan malignitet förutom B-NHL, såvida inte patienten har varit fri från sjukdom i >= 3 år och upplevt sig ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren, förutom:

  • Tillräckligt behandlad lokaliserad hudcancer utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av lenalidomidkapslar eller sätta studieresultaten i onödig risk.

• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV), eller aktivt hepatit C-virus, eller aktiv hepatit B-virusinfektion, eller någon okontrollerad aktiv signifikant infektion, inklusive misstänkt eller bekräftad JC-virusinfektion och allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • Patienter med inaktiv hepatit B-infektion måste följa hepatit B-reaktiveringsprofylax om det inte är kontraindicerat. Hepatit B- eller C-serologisk status: försökspersoner som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är ytantigennegativa kommer att behöva ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR). De som är hepatit B ytantigen (HbsAg) positiva eller hepatit B PCR positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner med en historia av hepatit C som fått antiviral behandling är berättigade så länge som PCR är negativ
• Historik med immunbrist (med undantag för hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (t.ex. ciklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av glukokortikoidekvivalenter på > 10 mg/dag prednison) inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Känd anafylaxi eller immunglobulin (Ig)E-medierad överkänslighet mot murina proteiner eller mot någon komponent i ALX148, lenalidomid och/eller rituximab
• Kräver kronisk behandling med starka CYP3A-hämmare, för en lista över starka CYP3A-hämmare. Om patienter har varit på en stark CYP3A-hämmare tidigare, kommer de inte att vara berättigade om CYP3A-hämmaren administrerades inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification. Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer under screening kan anmäla sig till studien
• Signifikanta avvikelser från screening-elektrokardiogram (EKG) inklusive vänster grenblock, 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block, typ II AV-block eller 3:e gradens block
• Aktiv blödning eller känd blödningsdiates (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före studiestart
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor från studiestart
• Ammande eller gravida försökspersoner
• Administrering av något försöksmedel inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedlet
• Patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar eller mindre operation inom 3 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Patienter som tagit kortikosteroider under de senaste 4 veckorna, såvida de inte administreras i en dos motsvarande < 10 mg/dag prednison (under dessa 4 veckor)
• Förväntad livslängd < 6 månader
• Neuropati > grad 1
• Tidigare exponering för lenalidomid eller för en CD47/SIRP alfa-antagonist/hämmare, oberoende av indikation
• Patient som fick chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi inom 1 månad, autolog stamcellstransplantation inom 3 månader, allogen stamcellstransplantation inom 6 månader
• Patienter som har svårt med eller inte kan svälja oral medicin, eller som har sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen som skulle begränsa absorptionen av oral medicin
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopen purpura (ITP)
• Historik av hemolytisk transfusionsreaktion sekundär till allo-antikroppar
• Patienter som har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten
• Patienter som har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit
• Känd historia av symtomatisk djup ventrombos eller lungemboli
• Känd historia av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN) eller läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)