ALX148, rituximab a lenalidomid pro léčbu indolentního a agresivního B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Fáze I: histologicky potvrzený B-buněčný NHL, včetně lymfomu marginální zóny, folikulární lymfom, lymfom z plášťových buněk, velkobuněčný B-lymfom (včetně transformovaného lymfomu marginální zóny [MZL], transformovaného folikulárního lymfomu [FL], Richterův syndrom s absolutním počtem lymfocytů [ALC] < 5 000 10^9/L, FL stupeň 3B, B-buněčný lymfom vysokého stupně a primární mediastinální B-buněčný lymfom a kompozitní lymfom (současné indolentní a agresivní B-NHL)
• Fáze I: selhali alespoň v jedné linii systémové terapie a nebyli způsobilí pro kurativní léčbu se známou standardní péčí; pacienti s lymfomem z plášťových buněk a agresivním B-buněčným lymfomem budou muset podstoupit 2 předchozí linie systémové léčby
• Fáze II: histologicky potvrzený folikulární lymfom 1., 2. nebo 3. stupně nebo lymfom marginální zóny
• Fáze II: neměli žádnou předchozí systémovou léčbu lymfomu

• Fáze II: onemocnění s vysokou nádorovou zátěží, definované splněním 1 nebo více z následujících kritérií Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)

  • Objemná nemoc definovaná jako: uzlinová nebo extranodální (kromě sleziny) hmota > 7 cm v jejím větším průměru nebo postižení alespoň 3 uzlových nebo extranodálních míst (každé o průměru větším než 3 cm)
  • Přítomnost alespoň jednoho z následujících příznaků B: horečka (> 38 °C [C]) nejasné etiologie, noční pocení, ztráta hmotnosti větší než 10 % během předchozích 6 měsíců
  • Symptomatická splenomegalie
  • Blížící se komprese nebo postižení orgánů
  • Jakákoli z následujících cytopenií způsobená lymfomem: hemoglobin < 10 g/dl (6,25 mmol/l), počet krevních destiček < 100 x 10^9/l nebo absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 10^9 /l
  • Pleurální nebo peritoneální serózní výpotek (bez ohledu na obsah buněk)
  • Laktátdehydrogenáza [LDH] > horní hranice normálu (ULN) nebo beta 2 mikroglobulin > ULN
• Fáze II: stadium III nebo IV onemocnění
• Dvourozměrně měřitelné onemocnění s alespoň jednou uzlovou lézí >= 1,5 cm nebo jednou extranodální lézí >= 1 cm v nejdelším průměru pomocí počítačové tomografie (CT), pozitronové emisní tomografie (PET)/CT a/nebo magnetické rezonance zobrazování (MRI)
• Musí být starší 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3, nezávisle na podpoře růstovým faktorem (do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 nebo >= 50 000/mm^3 v případě postižení kostní dřeně lymfomem, nezávisle na transfuzní podpoře po dobu >= 14 dnů v obou situacích (do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu)
• Hemoglobin > 8 g/dl, nezávisle na transfuzní podpoře po dobu >= 14 dnů (do 28 dnů před podpisem informovaného souhlasu)
• Sérová aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 2 x horní hranice normálu (ULN)
• Clearance kreatininu > 30 ml/min vypočtená podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN, pokud bilirubin není způsoben Gilbertovým syndromem, prokázaným jaterním postižením lymfomem nebo nehepatálního původu, v takovém případě by bilirubin neměl překročit 3 g/dl
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ULN
• Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie i po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce (ženy ve fertilním věku: musí se buď zcela zdržet heterosexuálního sexuálního chování, nebo musí používat 2 metody spolehlivé antikoncepce, 1 vysoce účinná [nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky, hormonální náplasti, injekce, vaginální kroužky nebo implantáty] a alespoň 1 další metoda [kondom, bránice, cervikální čepice] antikoncepce). Spolehlivé antikoncepční metody musí být zahájeny nejméně 4 týdny před lenalidomidem a musí pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů po poslední dávce lenalidomidu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí dodržovat úplnou abstinenci nebo souhlasit s kondomem během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou v plodném věku. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a 28 dní po poslední dávce lenalidomidu. Pro ženy platí tato omezení alespoň 4 týdny před studovanou léčbou, během období terapie a 120 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Pro muže platí tato omezení během období terapie a 28 dnů po poslední dávce studovaného léku

• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG]). Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.

  • Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS.

Kritéria vyloučení:

• Známý aktivní lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění, kromě pacientů s anamnézou léčeného lymfomu centrálního nervového systému a v remisi > 6 měsíců
• Burkittův lymfom
• Chronická lymfocytární leukémie (CLL)/malý lymfocytární lymfom (SLL) nebo lymfoplazmocytární lymfom (LPL)/Waldenstromova makroglobulinémie

• Jakákoli předchozí anamnéza jiné malignity kromě B-NHL, pokud pacient nebyl bez onemocnění déle než 3 roky a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy, s výjimkou:

  • Adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníka mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek lenalidomidu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.

• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní významné infekce, včetně podezření nebo potvrzené infekce virem JC a těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, které dostaly antivirovou léčbu, jsou způsobilé, pokud je PCR negativní
• Imunodeficience v anamnéze (s výjimkou hypogamaglobulinémie) nebo souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání ekvivalentu glukokortikoidů > 10 mg/den prednisonu) do 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Známá anafylaxe nebo hypersenzitivita zprostředkovaná imunoglobulinem (Ig)E na myší proteiny nebo na kteroukoli složku ALX148, lenalidomidu a/nebo rituximabu
• Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory CYP3A, seznam silných inhibitorů CYP3A. Pokud pacienti v minulosti užívali silný inhibitor CYP3A, nebudou způsobilí, pokud byl inhibitor CYP3A podán do 7 dnů od první dávky studovaného léku
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně, AV blokády typu II nebo blokády 3. stupně
• Aktivní krvácení nebo známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od vstupu do studie
• Kojící nebo těhotné subjekty
• Podávání jakékoli zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studovaného léčiva
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok do 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 3 dnů po první dávce studovaného léku
• Pacienti užívající kortikosteroidy během posledních 4 týdnů, pokud nejsou podávány v dávce ekvivalentní < 10 mg/den prednisonu (během těchto 4 týdnů)
• Předpokládaná délka života < 6 měsíců
• Neuropatie > stupeň 1
• Předchozí expozice lenalidomidu nebo antagonistovi/inhibitoru CD47/SIRP alfa, nezávisle na indikaci
• Pacient, který dostal terapii T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR) do 1 měsíce, autologní transplantaci kmenových buněk do 3 měsíců, transplantaci alogenních kmenových buněk do 6 měsíců
• Pacienti, kteří mají potíže nebo nejsou schopni polykat perorální léky nebo mají onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci, které by omezovalo absorpci perorálních léků
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP)
• Historie hemolytické transfuzní reakce sekundární k allo-protilátkám
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena
• Pacienti, kteří mají v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo mají současnou pneumonitidu
• Známá anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
• Známá anamnéza Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) nebo toxické epidermální nekrolýzy (TEN) nebo lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)