ALX148, rytuksymab i lenalidomid w leczeniu powolnego i agresywnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Faza I: potwierdzony histologicznie NHL z komórek B, w tym chłoniak strefy brzeżnej, chłoniak grudkowy, chłoniak z komórek płaszcza, chłoniak z dużych komórek B (w tym chłoniak transformowany strefy brzeżnej [MZL], transformowany chłoniak grudkowy [FL], zespół Richtera z bezwzględną liczbą limfocytów [ALC] < 5 000 10^9/L, FL stopnia 3B, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia i pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia) oraz chłoniak złożony (współistniejący łagodny i agresywny B-NHL)
• Faza I: nie powiodła się co najmniej jedna linia terapii systemowej i nie kwalifikujesz się do opcji leczenia znanego standardu opieki; pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza i agresywnym chłoniakiem z komórek B będą musieli otrzymać wcześniej 2 linie leczenia ogólnoustrojowego
• Faza II: potwierdzony histologicznie chłoniak grudkowy stopnia 1, 2 lub 3a lub chłoniak strefy brzeżnej
• Faza II: nie mieli wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego chłoniaka

• Faza II: choroba o dużym obciążeniu nowotworem, zdefiniowana jako spełnienie 1 lub więcej z następujących kryteriów Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)

  • Choroba masywna zdefiniowana jako: guz węzłowy lub pozawęzłowy (z wyjątkiem śledziony) > 7 cm w większej średnicy lub zajęcie co najmniej 3 węzłów węzłowych lub pozawęzłowych (każdy o średnicy większej niż > 3 cm)
  • Obecność co najmniej jednego z następujących objawów B: gorączka (> 38 C [C]) o niejasnej etiologii, nocne poty, utrata masy ciała większa niż 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Objawowa splenomegalia
  • Zbliżająca się kompresja lub zaangażowanie narządów
  • Dowolna z następujących cytopenii spowodowanych chłoniakiem: hemoglobina < 10 g/dl (6,25 mmol/l), płytki krwi < 100 x 10^9/l lub bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Wysięk surowiczy w jamie opłucnej lub otrzewnej (niezależnie od zawartości komórek)
  • Dehydrogenaza mleczanowa [LDH] > górna granica normy (GGN) lub mikroglobulina beta 2 > GGN
• Faza II: choroba w stadium III lub IV
• Choroba dająca się zmierzyć w dwóch wymiarach, z co najmniej jedną zmianą węzłową >= 1,5 cm lub jedną zmianą pozawęzłową >= 1 cm o najdłuższej średnicy, za pomocą tomografii komputerowej (CT), pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT i/lub rezonansu magnetycznego obrazowanie (MRI)
• Musi mieć >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3, niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Liczba płytek krwi >= 75 000/mm^3 lub >= 50 000/mm^3 w przypadku zajęcia szpiku kostnego z chłoniakiem, niezależnie od wsparcia transfuzji przez >= 14 dni w obu sytuacjach (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Hemoglobina > 8 g/dL, niezależnie od wspomagania transfuzji przez >= 14 dni (w ciągu 28 dni przed podpisaniem świadomej zgody)
• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy < 2 x górna granica normy (GGN)
• Klirens kreatyniny > 30 ml/min obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN, chyba że bilirubina jest spowodowana zespołem Gilberta, udokumentowanym zajęciem wątroby z chłoniakiem lub pochodzenia niewątrobowego, w którym to przypadku bilirubina nie powinna przekraczać 3 g/dl
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x GGN
• Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po zakończeniu badania (kobiety w wieku rozrodczym: muszą całkowicie powstrzymać się od heteroseksualnych zachowań seksualnych lub muszą stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji, 1 wysoce skuteczna [wkładka wewnątrzmaciczna, pigułki antykoncepcyjne, plastry hormonalne, zastrzyki, krążki dopochwowe lub implanty] oraz co najmniej 1 dodatkowa metoda antykoncepcji [prezerwatywa, diafragma, kapturek naszyjkowy]). Skuteczne metody antykoncepcji należy rozpocząć co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lenalidomidu i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą zachować całkowitą abstynencję lub wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub w wieku rozrodczym. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia podczas badania i 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu. W przypadku kobiet ograniczenia te obowiązują co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem, w okresie leczenia i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W przypadku mężczyzn ograniczenia te obowiązują w okresie terapii i przez 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [beta-hCG]) podczas badania przesiewowego. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania.

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami programu Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Podpisać (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyrażają chęć udziału w badaniu
• Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS

Kryteria wyłączenia:

• Znany aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób z leczonym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie iw remisji > 6 miesięcy
• Chłoniak Burkitta
• Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)/chłoniak z małych limfocytów (SLL) lub chłoniak limfoplazmocytowy (LPL)/makroglobulinemia Waldenstroma

• Jakakolwiek wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego poza B-NHL, chyba że pacjent był wolny od choroby przez >= 3 lata i lekarz prowadzący uznał, że ryzyko nawrotu jest niskie, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony zlokalizowany rak skóry bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek lenalidomidu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko

• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakąkolwiek niekontrolowaną aktywną istotną infekcją, w tym podejrzewaną lub potwierdzoną infekcją wirusem JC i zespołem ostrej niewydolności oddechowej koronawirusem 2 (SARS-CoV2)

  • Pacjenci z nieaktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą przestrzegać zasad profilaktyki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, chyba że istnieją przeciwwskazania. Status serologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B lub C: osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i negatywne na obecność antygenu powierzchniowego będą musiały mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub dodatnim wynikiem testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczone. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą musieli mieć ujemny wynik testu PCR. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone. Pacjenci z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, kwalifikują się, o ile wynik testu PCR jest ujemny
• Niedobory odporności w wywiadzie (z wyjątkiem hipogammaglobulinemii) lub równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie glukokortykoidów równoważnych > 10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Znana reakcja anafilaktyczna lub nadwrażliwość zależna od immunoglobulin (Ig)E na białka mysie lub na którykolwiek składnik ALX148, lenalidomid i (lub) rytuksymab
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A, na liście silnych inhibitorów CYP3A. Jeśli pacjenci przyjmowali w przeszłości silny inhibitor CYP3A, nie będą się kwalifikować, jeśli inhibitor CYP3A podano w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association. Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków podczas badania przesiewowego mogą zostać włączeni do badania
• Istotne nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) 2 stopnia, blok AV typu II lub blok 3 stopnia
• Czynne krwawienie lub znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
• Osoby karmiące lub ciężarne
• Podanie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni lub mniejszą operację w ciągu 3 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w ciągu ostatnich 4 tygodni, chyba że podawano je w dawce równoważnej < 10 mg/dobę prednizonu (w ciągu tych 4 tygodni)
• Oczekiwana długość życia < 6 miesięcy
• Neuropatia > stopień 1
• Wcześniejsza ekspozycja na lenalidomid lub antagonistę/inhibitor alfa CD47/SIRP, niezależnie od wskazania
• Pacjent, który otrzymał terapię chimerycznym receptorem antygenu (CAR) komórkami T w ciągu 1 miesiąca, autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy, allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy
• Pacjenci, którzy mają trudności lub nie są w stanie połykać leków doustnych lub cierpią na chorobę znacząco wpływającą na czynność przewodu pokarmowego, która ograniczałaby wchłanianie leków doustnych
• Niekontrolowana autoimmunohemolityczna niedokrwistość (AIHA) lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP)
• Historia hemolitycznej reakcji transfuzyjnej wtórnej do allo-przeciwciał
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
• Pacjenci, u których w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc, które wymagało podawania steroidów, lub u których obecnie występuje zapalenie płuc
• Znana historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej
• Znana historia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)