ALX148, Rituximab og Lenalidomide for behandling av indolent og aggressivt B-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

• Fase I: histologisk bekreftet B-celle NHL, inkludert marginal sone lymfom, follikulær lymfom, mantelcelle lymfom, stor B-celle lymfom (inkludert transformert marginal sone lymfom [MZL], transformert follikulær lymfom [FL], Richter syndrom med absolutt lymfocyttantall [ALC] < 5000 10^9/L, FL grad 3B, høygradig B-celle lymfom og primær mediastinalt B-celle lymfom), og sammensatt lymfom (samtidig indolent og aggressiv B-NHL)
• Fase I: har mislyktes i minst én linje av systemisk terapi og er ikke kvalifisert for kjente standardbehandlingsalternativer for kurativ behandling; Pasienter med mantelcellelymfom og aggressivt B-cellelymfom må ha mottatt 2 tidligere linjer med systemisk terapi
• Fase II: histologisk bekreftet follikulært lymfom, grad 1, 2 eller 3a eller marginalsone lymfom
• Fase II: har ikke hatt noen tidligere systemisk behandling for lymfom

• Fase II: sykdom med høy tumorbelastning, definert ved å oppfylle 1 eller flere av følgende Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterier

  • Voluminøs sykdom definert som: en nodal eller ekstranodal (unntatt milt) masse > 7 cm i sin større diameter eller involvering av minst 3 nodale eller ekstranodale steder (hver med en diameter større enn > 3 cm)
  • Tilstedeværelse av minst ett av følgende B-symptomer: feber (> 38 Celsius [C]) av uklar etiologi, nattesvette, vekttap mer enn 10 % i løpet av de siste 6 månedene
  • Symptomatisk splenomegali
  • Forestående organkompresjon eller involvering
  • Enhver av følgende cytopenier på grunn av lymfom: hemoglobin < 10 g/dL (6,25 mmol/L), blodplater < 100 x 10^9/L eller absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleural eller peritoneal serøs effusjon (uavhengig av celleinnhold)
  • Laktatdehydrogenase [LDH] > øvre normalgrense (ULN) eller beta 2 mikroglobulin > ULN
• Fase II: stadium III eller IV sykdom
• Bi-dimensjonalt målbar sykdom, med minst én nodal lesjon >= 1,5 cm eller én ekstranodal lesjon >= 1 cm i lengste diameter ved computertomografi (CT), positronemisjonstomografi (PET)/CT og/eller magnetisk resonans bildediagnostikk (MR)
• Må være >= 18 år gammel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3, uavhengig av vekstfaktorstøtte (innen 28 dager før informert samtykke signeres)
• Blodplatetall >= 75 000/mm^3 eller >= 50 000/mm^3 hvis benmargspåvirkning med lymfom, uavhengig av transfusjonsstøtte i >= 14 dager i begge situasjonene (innen 28 dager før informert samtykke signeres)
• Hemoglobin > 8 g/dL, uavhengig av transfusjonsstøtte i >= 14 dager (innen 28 dager før informert samtykke signeres)
• Serumaspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 2 x øvre normalgrense (ULN)
• Kreatininclearance > 30 ml/min beregnet ved modifisert Cockcroft-Gault formel
• Total bilirubin < 1,5 x ULN med mindre bilirubin skyldes Gilberts syndrom, dokumentert leverpåvirkning med lymfom eller av ikke-hepatisk opprinnelse, i så fall bør bilirubin ikke overstige 3 g/dL
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN
• Må være i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive må praktisere en svært effektiv prevensjonsmetode under og etter studien (kvinner i fertil alder: må enten helt avstå fra heteroseksuell seksuell atferd eller må bruke 2 metoder for pålitelig prevensjon, 1 svært effektiv [intrauterin enhet, p-piller, hormonplaster, injeksjoner, vaginale ringer eller implantater] og minst 1 tilleggsmetode [kondom, membran, cervical cap] for prevensjon). Pålitelige prevensjonsmetoder må startes minst 4 uker før lenalidomid, og fortsettes i minst 4 uker etter siste dose lenalidomid. Menn som er seksuelt aktive må praktisere fullstendig avholdenhet eller godta kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller kvinne i fertil alder. Menn må godta å ikke donere sæd under studien og 28 dager etter siste dose lenalidomid. For kvinner gjelder disse restriksjonene minst 4 uker før studiebehandlingen, i løpet av terapiperioden og i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet. For menn gjelder disse restriksjonene i løpet av terapiperioden og i 28 dager etter siste dose av studiemedikamentet

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum (beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]) graviditetstest ved screening. Kvinner som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert for denne studien.

  • Kvinner med reproduksjonspotensial må følge den planlagte graviditetstestingen som kreves i Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-programmet
• Signer (eller deres juridisk akseptable representanter må signere) et informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, inkludert biomarkører, og er villige til å delta i studien
• Alle studiedeltakere må være registrert i det obligatoriske Revlimid REMS-programmet, og være villige og i stand til å overholde kravene til REMS-programmet

Ekskluderingskriterier:

• Kjent aktivt sentralnervesystem lymfom eller leptomeningeal sykdom, unntatt personer med en historie med sentralnervesystem lymfom behandlet og i remisjon > 6 måneder
• Burkitt lymfom
• Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk lymfom (SLL) eller lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)/Waldenstrom makroglobulinemi

• Enhver tidligere historie med annen malignitet i tillegg til B-NHL, med mindre pasienten har vært fri for sykdom i >= 3 år og følt seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege, bortsett fra:

  • Tilstrekkelig behandlet lokalisert hudkreft uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av lenalidomidkapsler eller sette studieresultatene i urimelig risiko.

• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktivt hepatitt C-virus, eller aktiv hepatitt B-virusinfeksjon, eller enhver ukontrollert aktiv signifikant infeksjon, inkludert mistenkt eller bekreftet JC-virusinfeksjon og alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • Pasienter med inaktiv hepatitt B-infeksjon må følge hepatitt B-reaktiveringsprofylakse med mindre det er kontraindisert. Hepatitt B- eller C-serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er overflateantigennegative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR). De som er hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positive eller hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert. Personer som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert. Personer med en historie med hepatitt C som mottok antiviral behandling er kvalifisert så lenge PCR er negativ
• Anamnese med immunsvikt (med unntak av hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. ciklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av glukokortikoidekvivalenter på > 10 mg/dag med prednison) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Kjent anafylaksi eller immunglobulin (Ig)E-mediert overfølsomhet overfor murine proteiner eller til enhver komponent av ALX148, lenalidomid og/eller rituximab
• Krever kronisk behandling med sterke CYP3A-hemmere, for en liste over sterke CYP3A-hemmere. Hvis pasienter har vært på en sterk CYP3A-hemmer tidligere, vil de ikke være kvalifisert hvis CYP3A-hemmeren ble administrert innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification. Personer med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer under screening kan melde seg på studien
• Signifikante avvik i screening-elektrokardiogram (EKG) inkludert venstre grenblokk, 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk, type II AV-blokk eller 3. grads blokkering
• Aktiv blødning eller kjent blødningsdiatese (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili
• Anamnese med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før studiestart
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter studiestart
• Ammende eller gravide personer
• Administrering av ethvert undersøkelsesmiddel innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager eller mindre operasjoner innen 3 dager etter første dose studiemedisin
• Pasienter som tar kortikosteroider i løpet av de siste 4 ukene, med mindre de administreres i en dose tilsvarende < 10 mg/dag prednison (i løpet av disse 4 ukene)
• Forventet levealder < 6 måneder
• Nevropati > grad 1
• Tidligere eksponering for lenalidomid eller for en CD47/SIRP alfa-antagonist/hemmer, uavhengig av indikasjon
• Pasient som fikk kimær antigenreseptor (CAR) T-cellebehandling innen 1 måned, autolog stamcelletransplantasjon innen 3 måneder, allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder
• Pasienter som har problemer med eller ikke er i stand til å svelge orale medisiner, eller som har sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon som vil begrense absorpsjonen av oral medisinering
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Anamnese med hemolytisk transfusjonsreaksjon sekundært til allo-antistoffer
• Pasienter som har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt
• Pasienter som har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt
• Kjent historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli
• Kjent historie med Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)