ALX148、利妥昔单抗和来那度胺治疗惰性和侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤

纳入标准：

• I期：经组织学证实的B细胞NHL，包括边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤（包括转化边缘区淋巴瘤[MZL]、转化性滤泡性淋巴瘤[FL]、淋巴细胞绝对计数的里氏综合征[ALC] < 5,000 10^9/L、FL 3B 级、高级别 B 细胞淋巴瘤和原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤）和复合淋巴瘤（伴有惰性和侵袭性 B-NHL）
• 第一阶段：至少有一条全身治疗失败并且不符合已知标准治疗方案的资格；套细胞淋巴瘤和侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者需要接受过 2 线的全身治疗
• II 期：经组织学证实的滤泡性淋巴瘤，1、2 或 3a 级或边缘区淋巴瘤
• II 期：既往未接受过淋巴瘤全身治疗

• II 期：高肿瘤负荷疾病，定义为满足以下 Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) 标准中的一项或多项

  • 巨块型疾病定义为：结节或结外（脾脏除外）肿块的大直径 > 7 cm，或至少累及 3 个结节或结外部位（每个部位的直径均大于 3 cm）
  • 至少存在以下 B 症状之一：病因不明的发热（> 38 摄氏度 [C]）、盗汗、前 6 个月内体重减轻超过 10%
  • 症状性脾肿大
  • 即将发生的器官压迫或受累
  • 淋巴瘤引起的以下任何一种血细胞减少症：血红蛋白 < 10 g/dL (6.25 mmol/L)，血小板 < 100 x 10^9/L，或中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.5 x 10^9 /L
  • 胸膜或腹膜浆液性积液（不考虑细胞含量）
  • 乳酸脱氢酶 [LDH] > 正常上限 (ULN) 或 β2 微球蛋白 > ULN
• II 期：III 期或 IV 期疾病
• 二维可测量疾病，通过计算机断层扫描 (CT)、正电子发射断层扫描 (PET)/CT 和/或磁共振，至少有一处淋巴结病灶 >= 1.5 cm 或一处淋巴结外病灶最长直径 >= 1 cm成像 (MRI)
• 必须年满 18 岁
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000/mm^3，独立于生长因子支持（签署知情同意书前 28 天内）
• 血小板计数 >= 75,000/mm^3 或 >= 50,000/mm^3 如果骨髓受累有淋巴瘤，独立于输血支持 >= 14 天（在签署知情同意书前 28 天内）
• 血红蛋白 > 8 g/dL，独立于 >= 14 天的输血支持（在签署知情同意书前 28 天内）
• 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2 x 正常值上限 (ULN)
• 肌酐清除率 > 30 毫升/分钟，通过改良的 Cockcroft-Gault 公式计算
• 总胆红素 < 1.5 x ULN，除非胆红素是由于吉尔伯特综合征、有记录的肝脏受累淋巴瘤或非肝脏来源引起的，在这种情况下，胆红素不应超过 3 g/dL
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) < 1.5 x ULN 和部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.5 x ULN
• 必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
• 有生育能力的女性和性活跃的男性必须在研究期间和研究后采用高效的节育方法（有生育能力的女性：必须完全避免异性性行为或必须使用 2 种可靠的避孕方法，1 种高度有效的避孕方法）有效[宫内节育器、避孕药、激素贴剂、注射剂、阴道环或植入物]和至少 1 种额外的节育方法[避孕套、隔膜、宫颈帽]）。 可靠的避孕方法必须在来那度胺前至少 4 周开始，并在最后一剂来那度胺后持续至少 4 周。 性活跃的男性在与怀孕女性或有生育能力的女性发生性接触时必须完全禁欲或同意使用安全套。 男性必须同意在研究期间和最后一剂来那度胺后 28 天不捐献精子。 对于女性，这些限制适用于研究治疗前至少 4 周、治疗期间以及最后一剂研究药物后的 120 天。 对于男性，这些限制适用于治疗期间和最后一剂研究药物后的 28 天内

• 有生育能力的女性在筛查时必须进行血清（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）妊娠试验阴性。 怀孕或哺乳期妇女不符合本研究的资格。

  • 具有生育潜力的女性必须按照 Revlimid 风险评估和缓解策略 (REMS) 计划的要求进行定期妊娠测试
• 签署（或其法律上可接受的代表必须签署）一份知情同意书，表明他们了解研究的目的和所需的程序，包括生物标志物，并愿意参与研究
• 所有研究参与者必须注册到强制性 Revlimid REMS 计划中，并且愿意并能够遵守 REMS 计划的要求

排除标准：

• 已知的活动性中枢神经系统淋巴瘤或软脑膜疾病，但有中枢神经系统淋巴瘤病史且接受治疗且缓解期 > 6 个月的受试者除外
• 伯基特淋巴瘤
• 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 或淋巴浆细胞淋巴瘤 (LPL)/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症

• 除 B-NHL 以外的任何其他恶性肿瘤的既往病史，除非患者已无疾病 >= 3 年并且主治医师认为复发风险较低，但以下情况除外：

  • 没有疾病证据的局部皮肤癌得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗
• 研究者认为可能危及受试者安全、干扰来那度胺胶囊的吸收或代谢或使研究结果处于过度风险中的任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性丙型肝炎病毒或活动性乙型肝炎病毒感染的已知病史，或任何不受控制的活动性重大感染，包括疑似或确诊的 JC 病毒感染和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV2)

  • 非活动性乙型肝炎感染患者必须坚持乙型肝炎再激活预防，除非有禁忌症。 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且表面抗原阴性的受试者需要进行阴性聚合酶链反应（PCR）。 乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 阳性或乙型肝炎 PCR 阳性者将被排除在外。 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要 PCR 结果为阴性。 那些丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。 只要 PCR 为阴性，有丙型肝炎病史并接受抗病毒治疗的受试者就有资格
• 研究药物首次给药后 28 天内有免疫缺陷病史（低丙种球蛋白血症除外）或同时接受全身免疫抑制治疗（例如环孢菌素、他克莫司等，或长期服用相当于 > 10 mg/天泼尼松的糖皮质激素）
• 已知过敏反应或免疫球蛋白 (Ig)E 介导的对鼠类蛋白质或对 ALX148、来那度胺和/或利妥昔单抗的任何成分的超敏反应
• 需要使用强 CYP3A 抑制剂进行长期治疗，以获得强 CYP3A 抑制剂列表。 如果患者过去曾服用过强效 CYP3A 抑制剂，但在研究药物首次给药后 7 天内服用 CYP3A 抑制剂，则他们将不符合条件
• 具有临床意义的心血管疾病，例如筛选后 6 个月内不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级（中度）或 4 级（严重）心脏病。 在筛选期间患有可控的、无症状的心房颤动的受试者可以参加研究
• 显着筛查心电图 (ECG) 异常，包括左束支传导阻滞、二度房室 (AV) 传导阻滞、II 型房室传导阻滞或三度传导阻滞
• 活动性出血或已知的出血素质（例如 von Willebrand 病）或血友病
• 进入研究前 6 个月内有中风或颅内出血史
• 在进入研究后 4 周内接种了活的减毒疫苗
• 哺乳或怀孕受试者
• 在首次服用研究药物后 28 天内服用任何研究药物
• 在研究药物首次给药后 28 天内接受过大手术或在 3 天内接受过小手术的患者
• 在过去 4 周内服用皮质类固醇的患者，除非以相当于 < 10 mg/天泼尼松的剂量给药（在这 4 周内）
• 预期寿命 < 6 个月
• 神经病变 > 1 级
• 既往接触过来那度胺或 CD47/SIRP α 拮抗剂/抑制剂，与适应症无关
• 1个月内接受嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，3个月内接受自体干细胞移植，6个月内接受同种异体干细胞移植的患者
• 难以或无法吞咽口服药物的患者，或患有严重影响胃肠功能的疾病会限制口服药物的吸收
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 或特发性血小板减少性紫癜 (ITP)
• 继发于同种抗体的溶血性输血反应史
• 患有活动性自身免疫性疾病且在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的患者。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的
• 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎的患者
• 有症状的深静脉血栓形成或肺栓塞的已知病史
• 史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 或中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 或伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹 (DRESS) 的已知病史