ALX148, ритуксимаб и леналидомид для лечения индолентной и агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомы

Критерии включения:

• Фаза I: гистологически подтвержденная В-клеточная НХЛ, включая лимфому маргинальной зоны, фолликулярную лимфому, лимфому мантийных клеток, крупноклеточную В-клеточную лимфому (включая трансформированную лимфому маргинальной зоны [МЗЛ], трансформированную фолликулярную лимфому [ФЛ], синдром Рихтера с абсолютным числом лимфоцитов [ALC] < 5000 10 ^ 9 / л, FL степени 3B, B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности и первичная средостенная B-клеточная лимфома) и смешанная лимфома (сопутствующая индолентная и агрессивная B-NHL)
• Фаза I: по крайней мере одна линия системной терапии не удалась, и вы не имеете права на лечение по известному стандарту лечения; пациенты с мантийно-клеточной лимфомой и агрессивной В-клеточной лимфомой должны пройти 2 предшествующие линии системной терапии
• Фаза II: гистологически подтвержденная фолликулярная лимфома степени 1, 2 или 3а или лимфома маргинальной зоны.
• Фаза II: ранее не получали системного лечения лимфомы.

• Фаза II: заболевание с высокой опухолевой массой, определяемое соответствием 1 или более из следующих критериев Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)

  • Объемное заболевание, определяемое как: узловое или экстранодальное (кроме селезенки) образование > 7 см в большем диаметре или поражение как минимум 3 узловых или экстранодальных участков (каждый диаметром более > 3 см)
  • Наличие хотя бы одного из следующих симптомов группы В: лихорадка (> 38°С [С]) неясной этиологии, ночная потливость, потеря массы тела более чем на 10 % в течение предшествующих 6 мес.
  • Симптоматическая спленомегалия
  • Надвигающееся сдавление или поражение органов
  • Любая из следующих цитопений вследствие лимфомы: гемоглобин < 10 г/дл (6,25 ммоль/л), тромбоциты < 100 x 10^9/л или абсолютное число нейтрофилов (ANC) < 1,5 x 10^9/л
  • Плевральный или перитонеальный серозный выпот (независимо от содержания клеток)
  • Лактатдегидрогеназа [ЛДГ] > верхней границы нормы (ВГН) или бета-2-микроглобулин > ВГН
• Фаза II: стадия III или IV болезни
• Двухмерное измеримое заболевание, по крайней мере с одним узловым поражением >= 1,5 см или одним внеузловым поражением >= 1 см в наибольшем диаметре по данным компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ и/или магнитно-резонансной томографии визуализация (МРТ)
• Должно быть >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3, независимо от поддержки факторами роста (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3 или >= 50 000/мм^3 при поражении костного мозга лимфомой, независимо от трансфузионной поддержки в течение >= 14 дней в любой ситуации (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Гемоглобин > 8 г/дл, независимо от трансфузионной поддержки в течение >= 14 дней (в течение 28 дней до подписания информированного согласия)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке < 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Клиренс креатинина > 30 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта-Голта.
• Общий билирубин < 1,5 x ULN, если только билирубин не связан с синдромом Жильбера, документально подтвержденным поражением печени с лимфомой или непеченочным происхождением, в этом случае билирубин не должен превышать 3 г/дл.
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) < 1,5 x ULN и частичное тромбопластиновое время (PTT) < 1,5 x ULN
• Должен быть в состоянии придерживаться графика учебных визитов и других требований протокола
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны практиковать высокоэффективный метод контрацепции во время и после исследования (женщины детородного возраста: должны либо полностью воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо должны использовать 2 надежных метода контрацепции, 1 высокоэффективный метод контрацепции). эффективный [внутриматочная спираль, противозачаточные таблетки, гормональные пластыри, инъекции, вагинальные кольца или имплантаты] и как минимум 1 дополнительный метод [презерватив, диафрагма, цервикальный колпачок] контроля над рождаемостью). Надежные методы контрацепции следует начинать не менее чем за 4 недели до приема леналидомида и продолжать не менее 4 недель после приема последней дозы леналидомида. Сексуально активные мужчины должны практиковать полное воздержание или соглашаться на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и через 28 дней после последней дозы леналидомида. Для женщин эти ограничения применяются как минимум за 4 недели до исследуемого лечения, в течение периода терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Для мужчин эти ограничения применяются в течение периода терапии и в течение 28 дней после последней дозы исследуемого препарата.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права участвовать в этом исследовании.

  • Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность в соответствии с требованиями программы Revlimid оценки риска и стратегии снижения риска (REMS).
• Подпишите (или их юридически приемлемые представители должны подписать) документ об информированном согласии, в котором указывается, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS, а также быть готовыми и способными соблюдать требования программы REMS.

Критерий исключения:

• Известная активная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальное заболевание, за исключением субъектов с лимфомой центральной нервной системы в анамнезе, получавших лечение и находящихся в стадии ремиссии > 6 месяцев.
• лимфома Беркитта
• Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) или лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ)/макроглобулинемия Вальденстрема

• Любая предыдущая история других злокачественных новообразований, кроме В-НХЛ, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение >= 3 лет и лечащий врач не считал его подверженным низкому риску рецидива, за исключением:

  • Адекватно пролеченный локализованный рак кожи без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания
• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать всасыванию или метаболизму капсул леналидомида или поставить результаты исследования под неоправданный риск.

• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции вируса гепатита С, или активной инфекции вируса гепатита В, или любой неконтролируемой активной тяжелой инфекции, включая подозреваемую или подтвержденную инфекцию вируса JC и тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV2)

  • Пациенты с неактивной инфекцией гепатита В должны придерживаться режима профилактики реактивации гепатита В, если нет противопоказаний. Серологический статус гепатита В или С: субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены. Субъекты с гепатитом С в анамнезе, получившие противовирусное лечение, имеют право на участие, если ПЦР отрицательный.
• Иммунодефицит в анамнезе (за исключением гипогаммаглобулинемии) или одновременная системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин, такролимус и т. д. или длительное введение глюкокортикоидного эквивалента > 10 мг/сут преднизолона) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Известная анафилаксия или опосредованная иммуноглобулином (Ig)E гиперчувствительность к мышиным белкам или любому компоненту ALX148, леналидомиду и/или ритуксимабу
• Требуется длительное лечение сильными ингибиторами CYP3A, список сильных ингибиторов CYP3A. Если пациенты ранее принимали сильный ингибитор CYP3A, они не будут соответствовать критериям, если ингибитор CYP3A вводили в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут участвовать в исследовании.
• Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени, АВ-блокаду типа II или блокаду 3-й степени
• Активное кровотечение или известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после включения в исследование
• Кормящие или беременные субъекты
• Введение любого исследуемого препарата в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней или небольшую операцию в течение 3 дней после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, принимавшие кортикостероиды в течение последних 4 недель, за исключением случаев, когда им вводили дозу, эквивалентную < 10 мг/сут преднизолона (в течение этих 4 недель)
• Ожидаемая продолжительность жизни < 6 месяцев
• Невропатия > 1 степени
• Предварительное применение леналидомида или антагониста/ингибитора CD47/SIRP альфа, независимо от показаний
• Пациент, получивший Т-клеточную терапию химерным антигенным рецептором (CAR) в течение 1 месяца, аутологичную трансплантацию стволовых клеток в течение 3 месяцев, аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 6 месяцев
• Пациенты, которые испытывают трудности или не могут глотать пероральные лекарства, или имеют заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта, которые ограничивают всасывание пероральных лекарств.
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
• История гемолитической трансфузионной реакции, вторичной по отношению к алло-антителам
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена
• Пациенты с (неинфекционным) пневмонитом в анамнезе, которые требовали стероидов или имеют текущий пневмонит.
• Известный анамнез симптоматического тромбоза глубоких вен или легочной эмболии
• Известный анамнез синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН) или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (ПЛАТЬЕ)