ALX148, Rituximab e Lenalidomide per il trattamento del linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente e aggressivo

Criterio di inclusione:

• Fase I: NHL a cellule B confermato istologicamente, inclusi linfoma della zona marginale, linfoma follicolare, linfoma a cellule del mantello, linfoma a grandi cellule B (incluso linfoma trasformato della zona marginale [MZL], linfoma follicolare trasformato [FL], sindrome di Richter con conta linfocitaria assoluta) [ALC] < 5.000 10^9/L, FL grado 3B, linfoma a cellule B di alto grado e linfoma primitivo a cellule B del mediastino) e linfoma composito (B-NHL indolente e aggressivo concomitante)
• Fase I: hanno fallito almeno una linea di terapia sistemica e non sono idonei per l'opzione di trattamento curativo standard di cura nota; i pazienti con linfoma mantellare e linfoma aggressivo a cellule B dovranno aver ricevuto 2 linee precedenti di terapia sistemica
• Fase II: linfoma follicolare istologicamente confermato, grado 1, 2 o 3a o linfoma della zona marginale
• Fase II: non hanno avuto un precedente trattamento sistemico per il linfoma

• Fase II: malattia ad alto carico tumorale, definita dal rispetto di 1 o più dei seguenti criteri del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)

  • Malattia voluminosa definita come: una massa nodale o extranodale (eccetto la milza) > 7 cm nel suo diametro maggiore o coinvolgimento di almeno 3 siti nodali o extranodali (ciascuno con un diametro maggiore di > 3 cm)
  • Presenza di almeno uno dei seguenti sintomi B: febbre (> 38 gradi Celsius [C]) di eziologia non chiara, sudorazione notturna, perdita di peso superiore al 10% nei 6 mesi precedenti
  • Splenomegalia sintomatica
  • Imminente compressione o coinvolgimento degli organi
  • Una qualsiasi delle seguenti citopenie dovute a linfoma: emoglobina < 10 g/dL (6,25 mmol/L), piastrine < 100 x 10^9/L o conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Versamento sieroso pleurico o peritoneale (indipendentemente dal contenuto cellulare)
  • Lattato deidrogenasi [LDH] > limite superiore della norma (ULN) o beta 2 microglobulina > ULN
• Fase II: malattia in stadio III o IV
• Malattia misurabile bidimensionalmente, con almeno una lesione linfonodale >= 1,5 cm o una lesione extranodale >= 1 cm di diametro maggiore mediante tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET)/TC e/o risonanza magnetica imaging (MRI)
• Deve avere >= 18 anni di età
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3, indipendente dal supporto del fattore di crescita (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 o >= 50.000/mm^3 se coinvolgimento del midollo osseo con linfoma, indipendentemente dal supporto trasfusionale per >= 14 giorni in entrambe le situazioni (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Emoglobina > 8 g/dL, indipendente dal supporto trasfusionale per >= 14 giorni (entro 28 giorni prima della firma del consenso informato)
• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Clearance della creatinina > 30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault modificata
• Bilirubina totale < 1,5 x ULN a meno che la bilirubina non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, coinvolgimento epatico documentato con linfoma o di origine non epatica, nel qual caso la bilirubina non deve superare i 3 g/dL
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN
• Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio (donne in età fertile: devono astenersi completamente dalla condotta sessuale eterosessuale o devono utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili, 1 altamente efficace [dispositivo intrauterino, pillola anticoncezionale, cerotti ormonali, iniezioni, anelli vaginali o impianti] e almeno 1 metodo aggiuntivo [preservativo, diaframma, cappuccio cervicale] di controllo delle nascite). Metodi contraccettivi affidabili devono essere iniziati almeno 4 settimane prima di lenalidomide e continuati per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di lenalidomide. I maschi che sono sessualmente attivi devono praticare l'astinenza completa o accettare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o in età fertile. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante lo studio e 28 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide. Per le donne, queste restrizioni si applicano almeno 4 settimane prima del trattamento in studio, durante il periodo di terapia e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano durante il periodo di terapia e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG]) allo screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.

  • Le donne con potenziale riproduttivo devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio
• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS

Criteri di esclusione:

• Linfoma del sistema nervoso centrale attivo noto o malattia leptomeningea, ad eccezione dei soggetti con una storia di linfoma del sistema nervoso centrale trattati e in remissione > 6 mesi
• Linfoma di Burkitt
• Leucemia linfocitica cronica (CLL)/piccolo linfoma linfocitico (SLL) o linfoma linfoplasmocitico (LPL)/macroglobulinemia di Waldenstrom

• Qualsiasi storia precedente di altro tumore maligno oltre al B-NHL, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per >= 3 anni e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, ad eccezione di:

  • Cancro cutaneo localizzato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di lenalidomide o mettere a rischio indebito i risultati dello studio

• Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o virus dell'epatite C attivo, o infezione da virus dell'epatite B attiva, o qualsiasi infezione significativa attiva non controllata, inclusa l'infezione da virus JC sospetta o confermata e la sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV2)

  • I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi di riattivazione dell'epatite B a meno che non sia controindicato. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C. I soggetti con una storia di epatite C che hanno ricevuto un trattamento antivirale sono idonei purché la PCR sia negativa
• Anamnesi di immunodeficienza (ad eccezione dell'ipogammaglobulinemia) o concomitante terapia immunosoppressiva sistemica (ad es. Ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti > 10 mg/die di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Anafilassi nota o ipersensibilità mediata da immunoglobuline (Ig)E alle proteine ​​murine o a qualsiasi componente di ALX148, lenalidomide e/o rituximab
• Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A, per un elenco di forti inibitori del CYP3A. Se i pazienti sono stati trattati in passato con un forte inibitore del CYP3A, non saranno idonei se l'inibitore del CYP3A è stato somministrato entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi allo studio
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) tra cui blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado, blocco AV di tipo II o blocco di 3° grado
• Sanguinamento attivo o diatesi emorragica nota (per es., malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
• Soggetti in allattamento o in gravidanza
• Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• - Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o intervento chirurgico minore entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti che hanno assunto corticosteroidi nelle ultime 4 settimane, a meno che non siano stati somministrati a una dose equivalente a < 10 mg/die di prednisone (in queste 4 settimane)
• Aspettativa di vita < 6 mesi
• Neuropatia > grado 1
• Precedente esposizione a lenalidomide o a un antagonista/inibitore alfa CD47/SIRP, indipendentemente dall'indicazione
• Paziente che ha ricevuto terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) entro 1 mese, trapianto di cellule staminali autologhe entro 3 mesi, trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi
• Pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire i farmaci per via orale o che hanno una malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Storia di reazione trasfusionale emolitica secondaria ad allo-anticorpi
• Pazienti che hanno una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
• Pazienti con una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o con polmonite in corso
• Storia nota di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare
• Storia nota di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) o rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)