Iptacopanin (LNP023) farmakokineettinen (PK) ja turvallisuustutkimus osallistujilla, joilla on lievä, keskivaikea ja vaikea maksan vajaatoiminta verrattuna vastaaviin terveisiin osallistujiin, joilla on normaali maksan toiminta.

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki osallistujat:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimukseen osallistumista.
2. Miesosallistujat ja naispuoliset osallistujat, jotka eivät synnytä 18–75-vuotiaat (mukaan lukien)
3. Osallistujien tulee painaa vähintään 55 kg voidakseen osallistua tutkimukseen, ja heidän painoindeksinsä (BMI) on oltava 18-35 kg/m2 terveillä osallistujilla. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole selvää askitesta, BMI:n tulee olla välillä 18-40 kg/m2. Maksan vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden, joilla on selvä askites, BMI:n tulee olla välillä 18-45 kg/m2.
4. Kyky kommunikoida hyvin tutkijan kanssa, ymmärtää ja noudattaa tutkimuksen vaatimuksia.

5. Osallistujan tulee olla valmis jäämään kliinisen tutkimuksen yksikköön protokollan edellyttämällä tavalla.

   Ryhmä 1 (terveet osallistujat)

6. Jokaisen osallistujan on vastattava iän (± 10 vuotta), sukupuolen, painon (± 15 %) ja tupakoinnin osalta yksittäistä osallistujaa ryhmissä 2, 3 tai 4.

7. Osallistujien on oltava terveitä sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, EKG:n ja laboratoriotestien perusteella

   • Seulonnassa ja lähtötilanteessa elintoiminnot (systolinen ja diastolinen verenpaine ja pulssi) mitataan 3 minuutin istunnon jälkeen, ja niiden on oltava seuraavilla alueilla:
   • Suun ruumiinlämpö 35,0 - 37,5 °C.
   • Systolinen verenpaine, 89-139 mmHg.
   • Diastolinen verenpaine, 50-89 mmHg.
   • Pulssi, 50-100 bpm. Ryhmät 2, 3 ja 4 (osallistujat, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta)

8. Elintoiminnot arvioidaan 3 minuutin istumisen jälkeen, ja niiden on oltava seuraavilla alueilla:

   • Suun ruumiinlämpö 35,0 - 37,5 °C.
   • Systolinen verenpaine, 85-160 mmHg.
   • Diastolinen verenpaine, 50-100 mmHg.
   • Pulssi, 50-100 bpm.

9. Child-Pugh-pisteet kliinisesti määritetty ja laskettu Child-Pugh-luokituksen mukaisesti (katso kohta 8.4.4, Taulukko 8-2) kunkin ryhmän maksan vajaatoiminnan mukaisesti eli ryhmien 2, 3 ja 4 (osallistujat, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta).

   • ryhmä 2; lievä; Child-Pugh pisteet 5-6; Luokka A.
   • ryhmä 3; kohtalainen; Child-Pugh pisteet 7-9; Luokka B.
   • ryhmä 4; vakava; Child-Pugh pisteet 10-15; Luokka C.
10. Vakaa Child-Pugh-tila 28 päivän sisällä ennen annostelua tutkijan harkinnan mukaan
11. Osallistujat, joiden maksan toiminta on heikentynyt ja joilla on muita vakaita lääketieteellisiä häiriöitä, kuten hallinnassa oleva diabetes, hyperlipidemia, kilpirauhasen vajaatoiminta jne., voivat olla kelvollisia, jos heidän katsotaan olevan tarkoituksenmukaisia ​​osallistumiseen tutkijan aiemman sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, EKG:n, ja laboratoriokokeet seulonnassa

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki osallistujat

1. Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö viimeisten 30 päivän aikana tai 5 puoliintumisaikaa ennen annosta sen mukaan kumpi on pidempi
2. Aiempi yliherkkyys tässä tutkimuksessa käytetylle tutkittavalle yhdisteelle/yhdisteluokalle tai sen apuaineille.
3. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset. Raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä vahvistetaan positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä.
4. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon aikana. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopivat vasomotoriset oireet) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman sitä). ), täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohdinligaatio vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä annosta. Pelkästään munanpoiston tapauksessa naisen ei katsota olevan hedelmällisessä iässä vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
5. Tiedossa tai nykyiset kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, pidentynyt QTcF-aika tai QTcF > 450 ms (naiset) tai QTcF > 460 ms (naiset) seulonnassa terveillä osallistujilla ja historian pidentynyt QTcF-aika QTcF > 470 ms (miehet) tai QTcF > 480 ms (naiset) seulonnassa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.
6. Aiemmin immuunikatosairauksia tai positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testitulos seulonnassa.
7. Akuutti hepatiitti B- tai C-infektio seulonnassa tai aktiivinen hoitoa vaativa infektio, jota ei saada päätökseen ennen seulontaa.
8. Minkä tahansa elinjärjestelmän pahanlaatuisuus tai esiintyminen (muu kuin paikallinen ihon tyvisolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä), hoidettu tai hoitamaton, kolmen vuoden sisällä seulonnasta riippumatta siitä, onko merkkejä paikallisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä.
9. Vähintään 500 ml:n veren luovutus tai menetys 8 viikon sisällä seulonnasta.
10. Aiempi huumeiden väärinkäyttö viimeisten 12 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon antamista tai todisteet tällaisesta väärinkäytöstä, kuten seulonnan tai lähtötilan laboratoriotestit osoittavat.
11. Aiempi epäterveellinen alkoholinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon antamista tai todisteet tällaisesta väärinkäytöstä, kuten seulonnassa tai lähtötilanteessa tehdyissä laboratoriotesteissä on osoitettu. Alkoholin liiallinen nauttiminen määritellään säännölliseksi alkoholin kulutukseksi yli 24 g päivässä miehillä tai 12 g alkoholia päivässä naisilla.

12. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka saattaa merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (lukuun ottamatta kolekystektomiaa) tai joka voi vaarantaa osallistujat, jos he osallistuvat tutkimukseen. Tutkijan tulee tehdä tämä päätös ottaen huomioon osallistujan sairaushistoria ja/tai kliiniset tai laboratorionäytöt jostakin seuraavista:

    • Tulehduksellinen suolistosairaus, peptiset haavaumat, maha-suolikanavan verenvuoto mukaan lukien peräsuolen verenvuoto 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.
    • Suuret maha-suolikanavan leikkaukset, kuten gastrektomia, gastroenterostomia tai suolen resektio.
    • Haimavaurio tai haimatulehdus.
13. Haluttomuus tai kyvyttömyys (esim. fyysinen tai kognitiivinen) noudattaa tutkimusmenetelmiä ja lääkkeiden antamista (injektiot) ja aikataulua.
14. Aiemmat meningokokkien aiheuttamat invasiiviset infektiot.
15. Osallistujalla on COVID-19:n kanssa samankaltaisia ​​kliinisiä merkkejä ja oireita, kuten kuumetta, kuivaa yskää, hengenahdistusta, kurkkukipua, väsymystä tai asianmukaisella laboratoriotestillä vahvistettu infektio viimeisten 4 viikon aikana ennen seulontaa tai sisäänpääsyssä.
16. Osallistuja, jolla oli vaikea COVID-19-tauti (esim. sairaalahoito ja/tai kehonulkoinen kalvohapetus, koneellinen ventilaatio).
17. COVID-19-rokotteet annettu 2 viikkoa ennen annostelua. Ryhmä 1 (terveet osallistujat)
18. Merkittävä sairaus, joka ei ole parantunut 2 viikon kuluessa ennen annostelua.
19. Mikä tahansa yksittäinen ALT-, AST-, γ GT- tai ALP-parametri, joka ylittää 1,2 × normaalin ylärajan (ULN) tai ≥ 1,5 × ULN:n kokonaisbilirubiinin TAI yli yhden ALT-, AST-, GGT-, ALP- tai -parametrin ULN:n yläpuolelle. seerumin bilirubiini seulonnassa tai lähtötilanteessa.
20. Hemoglobiinitasot ≤ LLN seulonnassa tai lähtötilanteessa
21. Verihiutaleiden määrä ≤ LLN seulonnassa tai lähtötilanteessa (ellei tutkija pidä sitä kliinisesti merkittävänä).
22. Osallistujat, joilla tiedetään olevan Gilbertin oireyhtymä.
23. Krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) tai, jos normaali paikallinen käytäntö, positiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) ydinantigeenitesti, on poissulkeva. Osallistujien, joilla on positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) Ab-testi, tulee mitata HCV-RNA-tasot. Osallistujat, joilla on positiivinen (havaittavissa oleva) HCV-RNA, tulee sulkea pois.
24. Reseptilääkkeiden tai yrttilisäaineiden käyttö viimeisen 4 viikon aikana annostelusta
25. Minkä tahansa vastalääkkeen (OTC) käyttö, ravintolisä (sisältää vitamiinit) viimeisen 2 viikon aikana ennen annostelua. Asetaaminofeenin rajoitettu käyttö on hyväksyttävää, mutta se on dokumentoitava sähköisten tapausraporttilomakkeiden (eCRF) -sivulla Samanaikaiset lääkkeet / Merkittävät ei-lääkehoidot.

26. Munuaisten vajaatoiminta, jota osoittavat kliinisesti merkitsevästi poikkeavat kreatiniini- tai veren ureatyppiarvot (BUN) ja/tai ureaarvot tai poikkeavat virtsan ainesosat seulonnassa tai lähtötilanteessa.

    Ryhmät 2 ja 3 (osallistujat, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta)

27. Osallistujat, joilla on maksan vajaatoiminta ja joilla on poikkeavia laboratorioarvoja seuraaville parametreille seulonnassa tai lähtötilanteessa:

    • Hemoglobiini < 9 g/dl.
    • Verihiutalemäärä < 30 × 109/l.
    • Valkosolujen määrä < 2,5 × 109/l.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1,5 × 109/l.
    • Lymfosyytit < 0,8 × 109/l.
    • Kokonaisbilirubiini > 8 mg/dl.
    • Seerumin amylaasi > 5 × ULN ilman vatsaoireita (> 2 x ULN ja vatsaoireita)
    • Kansainvälinen standardisoitu suhde (INR) > 2,3.
    • Korjattu seerumin kalsium < 8,6 tai > 10,2 mg/dl.
28. Vaikeat maksasairauden komplikaatiot 3 edellisen kuukauden aikana ennen annostelua.
29. Sairaalahoito maksasairauden vuoksi edellisen kuukauden aikana ennen annostelua.
30. Osallistujat ovat saaneet maksansiirron milloin tahansa aiemmin ja ovat immunosuppressanttihoidossa.
31. Osallistujat, jotka vaativat paracenteesia useammin kuin 3 viikon välein askiteksen hoitoon, suljetaan pois. Osallistujat, jotka saavat diureetteja askiteksen hoitoon, voidaan ottaa mukaan, ja he saavat Child-Pugh-pisteet askites-asteesta diureettihoidon aikana. Diureettiannoksen on oltava vakaa 7 päivää ennen annostelua.
32. Transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti ja/tai niille on tehty portacaval-shunting.
33. Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät vastaa tunnettua kliinistä sairautta. Osallistujat, joilla on sydäninfarkti ≥ 5 vuotta sitten, voivat osallistua.
34. Kaikkien reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, ravintolisien tai vitamiinien käyttö, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa iptakopaanin kanssa tutkimuksen aikana annostelusta tutkimuskäynnin loppuun (päivä 11) asti. Maksan vajaatoimintaa sairastavat osallistujat tulee sulkea pois, jos lääketieteellisesti vaaditun lääkkeen annostusohjelmassa on tapahtunut muutoksia 2 viikon sisällä ennen seulontaa tai jos heidän rutiinilääkkeisiinsä (määrättyihin) on tehty merkittäviä muutoksia tai lisäyksiä kuukauden sisällä ennen lääkkeen antamista. Pienet lääkkeen muutokset, jotka vaativat toistuvia annosmuutoksia, kuten insuliini tai analgesia, voidaan tehdä enintään 2 viikkoa ennen lääkkeen antoa tutkijan ja Novartisin välisen sopimuksen mukaisesti.

35. Keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan esiintyminen minkä tahansa tai kaikkien seuraavista kriteereistä osoittaa:

    • Kreatiniinipuhdistuma < 45 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna tai eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 MDRD-laskelman perusteella.
    • Seerumin kreatiniini > 1,5 × ULN.
36. Enkefalopatia, aste 3 tai pahempi 28 päivän sisällä suunnitellusta annostelusta.
37. Primaarinen sapen kolangiitti tai sapen tukos.
38. Ruoansulatuskanavan verenvuoto, joka vaati sairaalahoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta.
39. Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa tai kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät ole yhdenmukaisia ​​tunnetun maksasairauden kanssa.

40. Kliinisesti merkittävä sairaus 2 viikon sisällä ennen aloitusannostusta, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistujan turvallisuuden ja/tai muuttaa tutkimuksen tuloksia tutkijan arvioiden mukaan

    Ryhmä 4 (osallistujat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta)

41. Osallistujat, joilla on maksan vajaatoiminta ja joilla on poikkeavia laboratorioarvoja seuraaville parametreille seulonnassa tai lähtötilanteessa:

    • Hemoglobiini < 8,5 g/dl.
    • Verihiutalemäärä < 30 × 109/l.
    • Valkosolujen määrä < 2,5 × 109/l.
    • Kokonaisbilirubiini > 8 mg/dl.
    • Seerumin amylaasi > 5 × ULN ilman vatsaoireita (> 2 x ULN ja vatsaoireita).
    • Kansainvälinen standardisoitu suhde (INR) > 2,3.
42. Vaikeat maksasairauden komplikaatiot 3 edellisen kuukauden aikana ennen annostelua.
43. Sairaalahoito maksasairauden vuoksi edellisen kuukauden aikana ennen annostelua.
44. Osallistuja on saanut maksansiirron milloin tahansa aiemmin ja hän on immunosuppressanttihoidossa.
45. Osallistujat, jotka vaativat paracenteesia useammin kuin 3 viikon välein askiteksen hoitoon, suljetaan pois. Osallistujat, jotka saavat diureetteja askiteksen hoitoon, voidaan ottaa mukaan, ja he saavat Child-Pugh-pisteet askites-asteesta diureettihoidon aikana. Diureettiannoksen on oltava vakaa 7 päivää ennen annostelua.
46. Transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti ja/tai niille on tehty portacaval-shunting.
47. Kliinisesti merkittävät poikkeavat löydökset fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssä tai laboratoriotutkimuksissa, jotka eivät vastaa tunnettua kliinistä sairautta. Osallistujat, joilla on sydäninfarkti ≥ 5 vuotta sitten, voivat osallistua.
48. Kaikkien reseptilääkkeiden käyttö, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa iptakopaanin kanssa tutkimuksen aikana annostelusta EOS-käyntiin (päivä 11) asti. Maksan vajaatoimintaa sairastavat osallistujat tulee sulkea pois, jos lääketieteellisesti vaaditun lääkityksen annoksessa tai aikataulussa on tapahtunut muutoksia 2 viikon sisällä ennen seulontaa tai jos heidän rutiinilääkkeisiinsä (määrättyihin) on tehty muutoksia tai lisäyksiä kuukauden sisällä ennen lääkettä. antoa lukuun ottamatta muutoksia lääkkeisiin, jotka edellyttävät toistuvia annosmuutoksia, kuten insuliinia tai analgesiaa, jotka voidaan tehdä 2 viikon sisällä ennen lääkkeen antamista, kuten tutkijan ja Novartisin välillä on sovittu.

49. Keskivaikean tai vaikean munuaisten vajaatoiminnan esiintyminen minkä tahansa tai kaikkien seuraavista kriteereistä osoittaa:

    • Kreatiniinipuhdistuma < 45 ml/min Cockroft-Gaultin kaavalla laskettuna tai eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 MDRD-laskelman perusteella.
    • Seerumin kreatiniini > 1,5 × ULN.
50. Enkefalopatia, aste 3 tai pahempi 28 päivän sisällä suunnitellusta annostelusta.
51. Primaarinen sapen kolangiitti tai sapen tukos.
52. Ruoansulatuskanavan verenvuoto, joka vaati sairaalahoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta.