Estudo farmacocinético (PK) e de segurança do Iptacopan (LNP023) em participantes com insuficiência hepática leve, moderada e grave em comparação com participantes saudáveis ​​de controle pareado com função hepática normal.

Critério de inclusão:

Todos os participantes:

1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
2. Participantes do sexo masculino e participantes do sexo feminino sem potencial para engravidar de 18 a 75 anos de idade (inclusive)
3. Os participantes devem pesar pelo menos 55 kg para participar do estudo e devem ter um índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 18 a 35 kg/m2 para participantes saudáveis. Para participantes com insuficiência hepática sem ascite evidente, o IMC deve estar na faixa de 18 a 40 kg/m2. Para participantes com insuficiência hepática com ascite evidente, o IMC deve estar na faixa de 18 a 45 kg/m2.
4. Capacidade de se comunicar bem com o investigador, de entender e cumprir os requisitos do estudo.

5. O participante deve estar disposto a permanecer na unidade de pesquisa clínica conforme exigido pelo protocolo.

   Grupo 1 (participantes saudáveis)

6. Cada participante deve corresponder em idade (± 10 anos), gênero, peso (± 15%) e status de fumante a um participante individual no Grupo 2, 3 ou 4.

7. Os participantes devem estar em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG e exames laboratoriais

   • Na triagem e linha de base, os sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica e frequência de pulso) serão avaliados após 3 minutos sentados e devem estar dentro dos seguintes intervalos:
   • Temperatura corporal oral, 35,0 a 37,5°C.
   • Pressão arterial sistólica, 89 a 139 mmHg.
   • Pressão arterial diastólica, 50 a 89 mmHg.
   • Freqüência de pulso, 50-100 bpm. Grupos 2, 3 e 4 (participantes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave)

8. Os sinais vitais serão avaliados após 3 minutos sentados e devem estar dentro dos seguintes intervalos:

   • Temperatura corporal oral, 35,0 a 37,5°C.
   • Pressão arterial sistólica, 85 a 160 mmHg.
   • Pressão arterial diastólica, 50 a 100 mmHg.
   • Freqüência de pulso, 50-100 bpm.

9. Uma pontuação de Child-Pugh determinada clinicamente e calculada de acordo com a classificação de Child-Pugh (consulte a Seção 8.4.4, Tabela 8-2) de acordo com o comprometimento hepático de cada Grupo, ou seja, Grupo 2, 3 e 4 (participantes com comprometimento hepático leve, moderado ou grave).

   • Grupo 2; leve; pontuação de Child-Pugh 5-6; Classe A.
   • Grupo 3; moderado; pontuação de Child-Pugh 7-9; Classe B.
   • Grupo 4; forte; pontuação de Child-Pugh 10-15; Classe C.
10. Status de Child-Pugh estável dentro de 28 dias antes da dosagem, a critério do investigador
11. Os participantes com função hepática prejudicada com outros distúrbios médicos estáveis, como diabetes controlado, hiperlipidemia, hipotireoidismo, etc., podem ser elegíveis se forem considerados adequados para inscrição, conforme determinado pelo investigador pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG, e exames laboratoriais na Triagem

Critério de exclusão:

Todos os participantes

1. Uso de outras drogas experimentais nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas antes da administração, o que for mais longo
2. Histórico de hipersensibilidade ao composto/classe de compostos em investigação ou seus excipientes usados ​​neste estudo.
3. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes). A gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo.
4. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração do tratamento do estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, histórico de sintomas vasomotores apropriado para a idade) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia ), histerectomia total ou laqueadura tubária bilateral pelo menos 6 semanas antes da primeira dose. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela foi considerada sem potencial para engravidar.
5. História conhecida ou atual de arritmias clinicamente significativas, história de intervalo QTcF prolongado ou QTcF > 450 ms (homens) ou QTcF > 460 ms (mulheres) na triagem em participantes saudáveis ​​e história de intervalo QTcF prolongado QTcF > 470 ms (homens) ou QTcF > 480 ms (mulheres) na triagem em participantes com insuficiência hepática.
6. Histórico de doenças de imunodeficiência ou resultado positivo do teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
7. Infecção aguda por hepatite B ou C na triagem ou infecção ativa que requer terapia que não será concluída antes da triagem.
8. História ou presença de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, dentro de 3 anos após a triagem, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
9. Doação ou perda de 500 mL ou mais de sangue dentro de 8 semanas a partir da triagem.
10. Histórico de abuso de drogas nos últimos 12 meses antes da dosagem do tratamento do estudo ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelos ensaios laboratoriais na triagem ou linha de base.
11. Histórico de uso insalubre de álcool nos 12 meses anteriores à dosagem do tratamento do estudo, ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelos ensaios laboratoriais conduzidos na triagem ou linha de base. Ingestão excessiva de álcool definida como o consumo regular de mais de 24 g de álcool por dia para homens ou 12 g de álcool por dia para mulheres.

12. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas (exceto colecistectomia), ou que possa prejudicar os participantes em caso de participação no estudo. O investigador deve fazer essa determinação levando em consideração o histórico médico do participante e/ou evidência clínica ou laboratorial de qualquer um dos seguintes:

    • Doença inflamatória intestinal, úlceras pépticas, gastrointestinais, incluindo sangramento retal dentro de 3 meses antes da triagem.
    • Grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia ou ressecção intestinal.
    • Lesão pancreática ou pancreatite.
13. Falta de vontade ou incapacidade (por exemplo, física ou cognitiva) de cumprir os procedimentos do estudo e administração de medicamentos (injeções) e horário.
14. História de infecções invasivas causadas por meningococos.
15. O participante apresenta sinais e sintomas clínicos consistentes com COVID-19, por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga ou infecção confirmada por teste laboratorial apropriado nas últimas 4 semanas antes da triagem ou na admissão.
16. Participante que teve curso grave de COVID-19 (por exemplo, hospitalização e/ou oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação mecânica).
17. Vacinas COVID-19 administradas 2 semanas antes da dosagem. Grupo 1 (participantes saudáveis)
18. Doença significativa que não foi resolvida dentro de 2 semanas antes da administração.
19. Qualquer parâmetro único de ALT, AST, γ GT ou ALP excedendo 1,2 × limite superior do normal (LSN) ou ≥ 1,5 × LSN bilirrubina total OU qualquer elevação acima do LSN de mais de um parâmetro de ALT, AST, GGT, ALP ou bilirrubina sérica na triagem ou linha de base.
20. Níveis de hemoglobina ≤ LLN na triagem ou linha de base
21. Contagem de plaquetas ≤ LLN na triagem ou linha de base (a menos que seja considerado não clinicamente significativo pelo investigador).
22. Participantes conhecidos por terem a síndrome de Gilbert.
23. Infecção crônica por hepatite B ou hepatite C. Um teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo ou, se a prática local padrão, um teste de antígeno central positivo do vírus da hepatite B (HBV), é uma exclusão. Os participantes com um teste positivo para vírus da hepatite C (HCV) Ab devem ter os níveis de RNA do HCV medidos. Os participantes com ARN do VHC positivo (detectável) devem ser excluídos.
24. Uso de quaisquer medicamentos prescritos ou suplementos de ervas nas últimas 4 semanas após a administração
25. Uso de qualquer medicamento de balcão (OTC), suplemento dietético (vitaminas incluídas) nas últimas 2 semanas antes da dosagem. O uso limitado de acetaminofeno é aceitável, mas deve ser documentado na página Medicamentos concomitantes/terapias não medicamentosas significativas dos Formulários eletrônicos de relato de caso (eCRF).

26. Função renal prejudicada conforme indicado por creatinina clinicamente significativamente anormal ou nitrogênio ureico no sangue (BUN) e/ou valores de ureia, ou constituintes urinários anormais na triagem ou linha de base.

    Grupos 2 e 3 (participantes com insuficiência hepática leve ou moderada)

27. Participantes com insuficiência hepática com valores laboratoriais anormais para os seguintes parâmetros na triagem ou linha de base:

    • Hemoglobina < 9 g/dL.
    • Contagem de plaquetas < 30 × 109/L.
    • Contagem de glóbulos brancos < 2,5 × 109/L.
    • Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 × 109/L.
    • Linfócitos < 0,8 × 109/L.
    • Bilirrubina total > 8 mg/dL.
    • Amilase sérica > 5 × LSN sem sintomas abdominais (>2 x LSN com sintomas abdominais)
    • Razão padronizada internacional (INR) > 2.3.
    • Cálcio sérico corrigido < 8,6 ou > 10,2 mg/dL.
28. Complicações graves de doença hepática nos últimos 3 meses antes da administração.
29. Hospitalização devido a doença hepática no mês anterior à administração.
30. Os participantes receberam transplante de fígado em qualquer momento no passado e estão em terapia imunossupressora.
31. Os participantes que necessitam de paracentese mais do que a cada 3 semanas para o tratamento da ascite são excluídos. Os participantes que estão recebendo diuréticos para controlar a ascite podem ser inscritos e receberão a pontuação de Child-Pugh para o grau de ascite durante o tratamento diurético. A dose do diurético deve ter se mantido estável por 7 dias antes da dosagem.
32. Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular e/ou submetido a shunt portacava.
33. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico, ECG ou avaliações laboratoriais, não consistentes com doença clínica conhecida. Os participantes com infarto do miocárdio ≥ 5 anos atrás são elegíveis para participar.
34. Foi realizado o uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, suplementos dietéticos ou vitaminas que tenham o potencial de interagir com iptacopan durante o estudo, desde a dosagem até a visita do Fim do Estudo (Dia 11). Os participantes com insuficiência hepática devem ser excluídos se houver alterações no regime de dosagem da medicação medicamente necessária dentro de 2 semanas antes da triagem ou se houver uma mudança significativa ou adição à medicação de rotina (prescrita) dentro de 1 mês antes da administração da droga. Pequenas alterações na medicação que requerem ajustes de dose frequentes, como insulina ou analgesia, podem ser feitas até 2 semanas antes da administração do medicamento, conforme acordado entre o investigador e a Novartis.

35. Presença de insuficiência renal moderada a grave indicada por qualquer um ou todos os seguintes critérios:

    • Depuração de creatinina < 45 mL/min calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 com base no cálculo MDRD.
    • Creatinina sérica > 1,5 × LSN.
36. Encefalopatia Grau 3 ou pior dentro de 28 dias após a dosagem planejada.
37. Colangite biliar primária ou obstrução biliar.
38. História de sangramento gastrointestinal requerendo hospitalização nos últimos 3 meses antes da triagem.
39. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico ou avaliações laboratoriais clínicas não consistentes com doença hepática conhecida.

40. Doença clinicamente significativa dentro de 2 semanas antes da dosagem inicial que pode comprometer a segurança do participante do estudo e/ou alterar os resultados do estudo conforme julgado pelo investigador

    Grupo 4 (participantes com insuficiência hepática grave)

41. Participantes com insuficiência hepática com valores laboratoriais anormais para os seguintes parâmetros na triagem ou linha de base:

    • Hemoglobina < 8,5 g/dL.
    • Contagem de plaquetas < 30 × 109/L.
    • Contagem de glóbulos brancos < 2,5 × 109/L.
    • Bilirrubina total > 8 mg/dL.
    • Amilase sérica > 5 × LSN sem sintomas abdominais (>2 x LSN com sintomas abdominais).
    • Razão padronizada internacional (INR) > 2.3.
42. Complicações graves de doença hepática nos últimos 3 meses antes da administração.
43. Hospitalização devido a doença hepática no mês anterior à administração.
44. O participante recebeu transplante de fígado em qualquer momento no passado e está em terapia imunossupressora.
45. Os participantes que necessitam de paracentese mais do que a cada 3 semanas para o tratamento da ascite são excluídos. Os participantes que estão recebendo diuréticos para controlar a ascite podem ser inscritos e receberão a pontuação de Child-Pugh para o grau de ascite durante o tratamento diurético. A dose do diurético deve ter se mantido estável por 7 dias antes da dosagem.
46. Shunt portossistêmico intra-hepático transjugular e/ou submetido a shunt portacava.
47. Achados anormais clinicamente significativos no exame físico, ECG ou avaliações laboratoriais, não consistentes com doença clínica conhecida. Os participantes com infarto do miocárdio ≥ 5 anos atrás são elegíveis para participar.
48. O uso de quaisquer medicamentos prescritos que tenham o potencial de interagir com iptacopan durante o estudo desde a dosagem até a visita EOS (Dia 11) foi conduzido. Os participantes com insuficiência hepática devem ser excluídos se houver alterações na dose ou esquema de medicação medicamente necessária dentro de 2 semanas antes da triagem ou se houver uma alteração ou adição à medicação de rotina (prescrita) dentro de 1 mês antes da droga administração, exceto para alterações na medicação que requerem ajustes de dose frequentes, como insulina ou analgesia, que podem ser feitas até 2 semanas antes da administração do medicamento, conforme acordado entre o Investigador e a Novartis.

49. Presença de insuficiência renal moderada a grave indicada por qualquer um ou todos os seguintes critérios:

    • Depuração de creatinina < 45 mL/min calculada usando a fórmula de Cockroft-Gault ou eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 com base no cálculo MDRD.
    • Creatinina sérica > 1,5 × LSN.
50. Encefalopatia Grau 3 ou pior dentro de 28 dias após a dosagem planejada.
51. Colangite biliar primária ou obstrução biliar.
52. História de sangramento gastrointestinal requerendo hospitalização nos últimos 3 meses antes da triagem.