Исследование фармакокинетики (ФК) и безопасности иптакопана (LNP023) у участников с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой здоровых участников с нормальной функцией печени.

Критерии включения:

Все участники:

1. Подписанное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.
2. Участники мужского пола и участники женского пола недетородного возраста от 18 до 75 лет (включительно)
3. Для участия в исследовании участники должны весить не менее 55 кг и иметь индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 18 до 35 кг/м2 для здоровых участников. Для участников с печеночной недостаточностью без явного асцита ИМТ должен быть в пределах от 18 до 40 кг/м2. Для участников с печеночной недостаточностью и явным асцитом ИМТ должен быть в пределах от 18 до 45 кг/м2.
4. Умение хорошо общаться со исследователем, понимать и выполнять требования исследования.

5. Участник должен быть готов остаться в отделении клинических исследований, как того требует протокол.

   Группа 1 (здоровые участники)

6. Каждый участник должен соответствовать по возрасту (± 10 лет), полу, весу (± 15%) и статусу курения отдельному участнику в группе 2, 3 или 4.

7. Участники должны быть в добром здравии, что подтверждается историей болезни, физическим осмотром, жизненно важными показателями, ЭКГ и лабораторными тестами.

   • При скрининге и на исходном уровне показатели жизненно важных функций (систолическое и диастолическое артериальное давление и частота пульса) будут оцениваться через 3 минуты сидения и должны находиться в следующих пределах:
   • Оральная температура тела от 35,0 до 37,5°С.
   • Систолическое артериальное давление от 89 до 139 мм рт.ст.
   • Диастолическое артериальное давление от 50 до 89 мм рт.
   • Частота пульса 50-100 ударов в минуту. Группы 2, 3 и 4 (участники с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью)

8. Жизненно важные показатели будут оцениваться через 3 минуты сидения и должны находиться в следующих пределах:

   • Оральная температура тела от 35,0 до 37,5°С.
   • Систолическое артериальное давление от 85 до 160 мм рт.
   • Диастолическое артериальное давление от 50 до 100 мм рт.
   • Частота пульса 50-100 ударов в минуту.

9. Шкала Чайлд-Пью, определяемая клинически и рассчитываемая в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (см. Раздел 8.4.4, Таблица 8-2) в соответствии с печеночной недостаточностью каждой группы, т. е. группы 2, 3 и 4 (участники с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью).

   • Группа 2; незначительный; оценка по Чайлд-Пью 5–6; Класс А.
   • Группа 3; умеренный; оценка Чайлд-Пью 7–9; Класс Б.
   • Группа 4; тяжелый; оценка по Чайлд-Пью 10-15; Класс С.
10. Стабильный статус Чайлд-Пью в течение 28 дней до введения дозы по усмотрению исследователя
11. Участники с нарушением функции печени и другими стабильными заболеваниями, такими как контролируемый диабет, гиперлипидемия, гипотиреоз и т. д., могут иметь право на участие, если они будут сочтены подходящими для включения в исследование, как это определено исследователем на основании истории болезни, физического осмотра, основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, и лабораторные исследования в скрининге

Критерий исключения:

Все участники

1. Использование других исследуемых препаратов в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения перед введением дозы, в зависимости от того, что дольше
2. История гиперчувствительности к исследуемому соединению/классу соединений или его вспомогательным веществам, используемым в этом исследовании.
3. Беременные или кормящие (кормящие) женщины. Беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
4. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема исследуемого препарата. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующие возрасту вазомоторные симптомы в анамнезе) или была хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее). ), тотальная гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до первого введения дозы. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считалась неспособной к деторождению.
5. Известные или текущие клинически значимые аритмии, удлинение интервала QTcF или QTcF > 450 мс (мужчины) или QTcF > 460 мс (женщины) при скрининге у здоровых участников и удлинение интервала QTcF > 470 мс (мужчины) или QTcF > 480 мс (женщины) при скрининге участников с печеночной недостаточностью.
6. Иммунодефицитные заболевания в анамнезе или положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
7. Острая инфекция гепатита В или С во время скрининга или активная инфекция, требующая лечения, которое не будет завершено до скрининга.
8. История или наличие злокачественного новообразования любой системы органов (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), пролеченного или нелеченого, в течение 3 лет после скрининга, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
9. Донорство или потеря 500 мл или более крови в течение 8 недель после скрининга.
10. Злоупотребление наркотиками в анамнезе в течение последних 12 месяцев до приема исследуемого препарата или доказательства такого злоупотребления, указанные лабораторными анализами при скрининге или исходном уровне.
11. История нездорового употребления алкоголя в течение 12 месяцев до приема исследуемого препарата или доказательства такого злоупотребления, как указано в лабораторных анализах, проведенных при скрининге или исходном уровне. Чрезмерное употребление алкоголя определяется как регулярное употребление более 24 г алкоголя в сутки для мужчин или 12 г алкоголя в сутки для женщин.

12. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств (кроме холецистэктомии) или может поставить под угрозу участников в случае участия в исследовании. Исследователь должен сделать это определение с учетом истории болезни участника и/или клинических или лабораторных данных любого из следующего:

    • Воспалительные заболевания кишечника, пептические язвы, желудочно-кишечные, в том числе ректальные кровотечения в течение 3 месяцев до скрининга.
    • Крупные операции на желудочно-кишечном тракте, такие как гастрэктомия, гастроэнтеростомия или резекция кишечника.
    • Травма поджелудочной железы или панкреатит.
13. Нежелание или неспособность (например, физическая или когнитивная) соблюдать процедуры исследования и введение лекарств (инъекций) и расписание.
14. В анамнезе инвазивные инфекции, вызванные менингококками.
15. У участника есть клинические признаки и симптомы, соответствующие COVID-19, например, лихорадка, сухой кашель, одышка, боль в горле, утомляемость или подтвержденная инфекция соответствующим лабораторным тестом в течение последних 4 недель до скрининга или при поступлении.
16. Участник с тяжелым течением COVID-19 (например, госпитализация и/или экстракорпоральная мембранная оксигенация, искусственная вентиляция легких).
17. Вакцины против COVID-19 вводятся за 2 недели до введения дозы. Группа 1 (здоровые участники)
18. Серьезное заболевание, которое не разрешилось в течение 2 недель до введения дозы.
19. Любой отдельный параметр АЛТ, АСТ, γ ГТ или ЩФ, превышающий 1,2 × верхнюю границу нормы (ВГН) или ≥ 1,5 × ВГН общего билирубина ИЛИ любое превышение ВГН более чем одного параметра АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ или сывороточный билирубин при скрининге или исходном уровне.
20. Уровни гемоглобина ≤ LLN при скрининге или исходном уровне
21. Количество тромбоцитов ≤ LLN при скрининге или исходном уровне (если исследователь не считает клинически значимым).
22. Известно, что у участников синдром Жильбера.
23. Хронический гепатит В или гепатит С. Исключением является положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или, в соответствии со стандартной местной практикой, положительный тест на ядерный антиген вируса гепатита В (HBV). Участникам с положительным тестом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) следует измерить уровень РНК ВГС. Участники с положительной (определяемой) РНК ВГС должны быть исключены.
24. Использование любых отпускаемых по рецепту лекарств или растительных добавок в течение последних 4 недель после приема
25. Использование любых безрецептурных (безрецептурных) лекарств, пищевых добавок (включая витамины) в течение последних 2 недель до дозирования. Допустимо ограниченное использование ацетаминофена, но это должно быть задокументировано на странице «Сопутствующие лекарства/значительные немедикаментозные методы лечения» электронных форм истории болезни (eCRF).

26. Нарушение функции почек, о чем свидетельствуют клинически значимо аномальные значения креатинина или азота мочевины крови (АМК) и/или мочевины, или аномальные компоненты мочи при скрининге или исходном уровне.

    2 и 3 группы (участники с легкой или средней степенью печеночной недостаточности)

27. Участники с печеночной недостаточностью с аномальными лабораторными значениями следующих параметров при скрининге или исходном уровне:

    • Гемоглобин < 9 г/дл.
    • Количество тромбоцитов < 30 × 109/л.
    • Количество лейкоцитов < 2,5 × 109/л.
    • Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 × 109/л.
    • Лимфоциты <0,8 × 109/л.
    • Общий билирубин > 8 мг/дл.
    • Амилаза сыворотки > 5 × ВГН без абдоминальных симптомов (> 2 × ВГН с абдоминальными симптомами)
    • Международный стандартизированный коэффициент (МНО) > 2,3.
    • Скорректированный уровень кальция в сыворотке < 8,6 или > 10,2 мг/дл.
28. Тяжелые осложнения заболевания печени в течение предшествующих 3 месяцев до дозирования.
29. Госпитализация из-за заболевания печени в течение предшествующего 1 месяца до дозирования.
30. Участники перенесли трансплантацию печени в любое время в прошлом и находятся на иммунодепрессивной терапии.
31. Исключаются участники, которым требуется парацентез чаще, чем каждые 3 недели для лечения асцита. Участники, которые получают диуретики для лечения асцита, могут быть зачислены, и им будет присвоена оценка по шкале Чайлд-Пью для степени асцита во время лечения диуретиками. Доза диуретика должна быть стабильной в течение 7 дней до дозирования.
32. Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование и/или портокавальное шунтирование.
33. Клинически значимые отклонения от нормы при физикальном обследовании, ЭКГ или лабораторных исследованиях, не соответствующие известному клиническому заболеванию. К участию допускаются участники, перенесшие инфаркт миокарда ≥ 5 лет назад.
34. Было проведено использование любых рецептурных или безрецептурных лекарств, пищевых добавок или витаминов, которые могут взаимодействовать с иптакопаном во время исследования от дозирования до визита в конце исследования (день 11). Участники с печеночной недостаточностью должны быть исключены, если в течение 2 недель до скрининга были внесены изменения в режим дозирования необходимых по медицинским показаниям лекарств или если в течение 1 месяца до приема препарата были внесены существенные изменения или дополнения к их обычному (назначенному) лекарству. Незначительные изменения в лекарствах, которые требуют частой корректировки дозы, таких как инсулин или аналгезия, могут быть внесены не позднее, чем за 2 недели до введения лекарственного средства, по согласованию между исследователем и Novartis.

35. Наличие умеренного или тяжелого нарушения функции почек, на которое указывает любой или все из следующих критериев:

    • Клиренс креатинина < 45 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, или рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 на основе расчета MDRD.
    • Креатинин сыворотки > 1,5 × ВГН.
36. Энцефалопатия 3 степени или хуже в течение 28 дней после запланированного приема.
37. Первичный билиарный холангит или обструкция желчевыводящих путей.
38. История желудочно-кишечного кровотечения, требующего госпитализации в течение последних 3 месяцев до скрининга.
39. Клинически значимые отклонения от нормы при физикальном обследовании или клинических лабораторных оценках, не соответствующие известному заболеванию печени.

40. Клинически значимое заболевание в течение 2 недель до начальной дозы, которое может поставить под угрозу безопасность участника исследования и/или изменить результаты исследования по оценке исследователя.

    Группа 4 (участники с тяжелой печеночной недостаточностью)

41. Участники с печеночной недостаточностью с аномальными лабораторными значениями следующих параметров при скрининге или исходном уровне:

    • Гемоглобин < 8,5 г/дл.
    • Количество тромбоцитов < 30 × 109/л.
    • Количество лейкоцитов < 2,5 × 109/л.
    • Общий билирубин > 8 мг/дл.
    • Уровень амилазы в сыворотке > 5 х ВГН при отсутствии абдоминальных симптомов (> 2 х ВГН при абдоминальных симптомах).
    • Международный стандартизированный коэффициент (МНО) > 2,3.
42. Тяжелые осложнения заболевания печени в течение предшествующих 3 месяцев до дозирования.
43. Госпитализация из-за заболевания печени в течение предшествующего 1 месяца до дозирования.
44. Участник перенес трансплантацию печени в любое время в прошлом и находится на иммунодепрессивной терапии.
45. Исключаются участники, которым требуется парацентез чаще, чем каждые 3 недели для лечения асцита. Участники, которые получают диуретики для лечения асцита, могут быть зачислены, и им будет присвоена оценка по шкале Чайлд-Пью для степени асцита во время лечения диуретиками. Доза диуретика должна быть стабильной в течение 7 дней до дозирования.
46. Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование и/или портокавальное шунтирование.
47. Клинически значимые отклонения от нормы при физикальном обследовании, ЭКГ или лабораторных исследованиях, не соответствующие известному клиническому заболеванию. К участию допускаются участники, перенесшие инфаркт миокарда ≥ 5 лет назад.
48. Использование любых рецептурных препаратов, которые могут взаимодействовать с иптакопаном во время исследования, от дозирования до визита EOS (день 11). Участники с печеночной недостаточностью должны быть исключены, если в течение 2 недель до скрининга произошли изменения в дозе или графике приема необходимых по медицинским показаниям лекарств или если были изменены или добавлены их обычные лекарства (назначенные) в течение 1 месяца до приема препарата. введения, за исключением изменений в лекарствах, которые требуют частой корректировки дозы, таких как инсулин или анальгезия, которые могут быть сделаны в течение 2 недель до введения лекарственного средства, по согласованию между исследователем и Novartis.

49. Наличие умеренного или тяжелого нарушения функции почек, на которое указывает любой или все из следующих критериев:

    • Клиренс креатинина < 45 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, или рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 на основе расчета MDRD.
    • Креатинин сыворотки > 1,5 × ВГН.
50. Энцефалопатия 3 степени или хуже в течение 28 дней после запланированного приема.
51. Первичный билиарный холангит или обструкция желчевыводящих путей.
52. История желудочно-кишечного кровотечения, требующего госпитализации в течение последних 3 месяцев до скрининга.