Farmakokinetická (PK) a bezpečnostní studie Iptacopanu (LNP023) u účastníků s mírným, středním a těžkým jaterním poškozením ve srovnání s kontrolními zdravými účastníky s normální funkcí jater.

Kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci:

1. Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
2. Mužští účastníci a účastnice nefertilního věku ve věku 18 až 75 let (včetně)
3. Účastníci musí vážit alespoň 55 kg, aby se mohli zúčastnit studie, a musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 35 kg/m2 pro zdravé účastníky. U účastníků s poruchou funkce jater bez zjevného ascitu by měl být BMI v rozmezí 18 až 40 kg/m2. U účastníků s poruchou funkce jater se zjevným ascitem by BMI mělo být v rozmezí 18 až 45 kg/m2.
4. Schopnost dobře komunikovat se zkoušejícím, porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.

5. Účastník musí být ochoten zůstat v klinické výzkumné jednotce, jak to vyžaduje protokol.

   Skupina 1 (zdraví účastníci)

6. Každý účastník musí odpovídat věku (± 10 let), pohlaví, hmotnosti (± 15 %) a kouření jednotlivému účastníkovi ve skupině 2, 3 nebo 4.

7. Účastníci musí být v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, EKG a laboratorních testů

   • Při screeningu a základní linii budou vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak a tepová frekvence) hodnoceny po 3 minutách sezení a musí být v následujících rozmezích:
   • Orální tělesná teplota 35,0 až 37,5 °C.
   • Systolický krevní tlak, 89 až 139 mmHg.
   • Diastolický krevní tlak, 50 až 89 mmHg.
   • Tepová frekvence, 50-100 tepů/min. Skupiny 2, 3 a 4 (účastníci s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater)

8. Vitální funkce budou hodnoceny po 3 minutách sezení a musí být v následujících rozmezích:

   • Orální tělesná teplota 35,0 až 37,5 °C.
   • Systolický krevní tlak 85 až 160 mmHg.
   • Diastolický krevní tlak, 50 až 100 mmHg.
   • Tepová frekvence, 50-100 tepů/min.

9. Child-Pugh skóre klinicky určené a vypočtené podle Child-Pugh klasifikace (viz část 8.4.4, Tabulka 8-2) v souladu s poruchou funkce jater každé skupiny, tj. skupiny 2, 3 a 4 (účastníci s mírnou, střední nebo těžkou poruchou funkce jater).

   • Skupina 2; mírný; Child-Pugh skóre 5-6; třída A.
   • Skupina 3; mírný; Child-Pugh skóre 7-9; třída B.
   • Skupina 4; těžké; Child-Pugh skóre 10-15; třída C.
10. Stabilní stav Child-Pugh během 28 dnů před podáním podle uvážení zkoušejícího
11. Účastníci s poruchou jaterních funkcí s jinými stabilními zdravotními poruchami, jako je kontrolovaný diabetes, hyperlipidémie, hypotyreóza atd., mohou být způsobilí, pokud jsou považováni za vhodné pro zařazení, jak určí zkoušející na základě minulé anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, EKG, a laboratorní testy na Screeningu

Kritéria vyloučení:

Všichni účastníci

1. Užívání jiných hodnocených léků během posledních 30 dnů nebo 5 poločasů před podáním dávky, podle toho, co je delší
2. Anamnéza přecitlivělosti na zkoumanou třídu sloučenin/sloučenin nebo jejich pomocné látky používané v této studii.
3. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy. Těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG).
4. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování studované léčby. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických symptomů odpovídající věku) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní ), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň 6 týdnů před první dávkou. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud byl reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
5. Známá anamnéza nebo současné klinicky významné arytmie, anamnéza prodlouženého intervalu QTcF nebo QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 460 ms (ženy) při screeningu u zdravých účastníků a anamnéza prodlouženého intervalu QTcF QTcF > 470 ms (muži) nebo QTcF > 480 ms (ženy) při screeningu u účastníků s poruchou funkce jater.
6. Anamnéza onemocnění imunodeficience nebo pozitivní výsledek testu na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
7. Akutní infekce hepatitidy B nebo C při screeningu nebo aktivní infekce vyžadující terapii, která nebude před screeningem dokončena.
8. Anamnéza nebo přítomnost malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazaliomu kůže nebo in-situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​do 3 let od screeningu, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz.
9. Darování nebo ztráta 500 ml nebo více krve do 8 týdnů od screeningu.
10. Anamnéza zneužívání drog během posledních 12 měsíců před dávkováním studované léčby nebo důkazy o takovém zneužívání, jak naznačují laboratorní testy při screeningu nebo základní linii.
11. Anamnéza nezdravého požívání alkoholu během 12 měsíců před dávkováním studijní léčby nebo důkazy o takovém zneužívání, jak naznačují laboratorní testy provedené při screeningu nebo základní linii. Nadměrný příjem alkoholu je definován jako pravidelná konzumace více než 24 g alkoholu denně u mužů nebo 12 g alkoholu denně u žen.

12. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (kromě cholecystektomie), nebo který může ohrozit účastníky v případě účasti ve studii. Zkoušející by měl učinit toto rozhodnutí s ohledem na anamnézu účastníka a/nebo klinické nebo laboratorní důkazy o kterékoli z následujících skutečností:

    • Zánětlivé onemocnění střev, peptické vředy, gastrointestinální včetně krvácení z konečníku během 3 měsíců před screeningem.
    • Velké operace gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střeva.
    • Poranění pankreatu nebo pankreatitida.
13. Neochota nebo neschopnost (např. fyzická nebo kognitivní) dodržovat studijní postupy a podávání léků (injekce) a rozvrh.
14. Anamnéza invazivních infekcí způsobených meningokoky.
15. Účastník má klinické příznaky a symptomy odpovídající COVID-19, např. horečku, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únavu nebo potvrzenou infekci příslušným laboratorním testem během posledních 4 týdnů před screeningem nebo při přijetí.
16. Účastník, který měl těžký průběh COVID-19 (např. hospitalizace a/nebo mimotělní membránová oxygenace, mechanicky ventilovaný).
17. Vakcíny COVID-19 podané 2 týdny před podáním. Skupina 1 (zdraví účastníci)
18. Závažné onemocnění, které neustoupilo do 2 týdnů před podáním dávky.
19. Jakýkoli jednotlivý parametr ALT, AST, γ GT nebo ALP přesahující 1,2 × horní mez normálu (ULN) nebo ≥ 1,5 × ULN celkového bilirubinu NEBO jakékoli zvýšení nad ULN více než jednoho parametru ALT, AST, GGT, ALP nebo sérový bilirubin při screeningu nebo základní hladině.
20. Hladiny hemoglobinu ≤ LLN při screeningu nebo výchozí hodnotě
21. Počet krevních destiček ≤ LLN při screeningu nebo výchozí hodnotě (pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné).
22. Účastníci, o kterých je známo, že mají Gilbertův syndrom.
23. Chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), nebo pokud je standardní místní praxí, pozitivní test na jádrový antigen viru hepatitidy B (HBV), je vyloučen. Účastníci s pozitivním testem Ab na virus hepatitidy C (HCV) by si měli nechat změřit hladiny HCV RNA. Účastníci s pozitivní (detekovatelnou) HCV RNA by měli být vyloučeni.
24. Užívání jakýchkoli léků na předpis nebo bylinných doplňků během posledních 4 týdnů od dávkování
25. Užívání jakýchkoli protiběžných (OTC) léků, doplňků stravy (včetně vitamínů) během posledních 2 týdnů před podáním dávky. Omezené použití acetaminofenu je přijatelné, ale musí být zdokumentováno na stránce Souběžné léky/Významné nelékové terapie elektronického formuláře Case Report Forms (eCRF).

26. Zhoršená funkce ledvin, jak je indikováno klinicky významně abnormálními hodnotami kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi (BUN) a/nebo močoviny, nebo abnormálními složkami moči při screeningu nebo výchozí hodnotě.

    Skupiny 2 a 3 (účastníci s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater)

27. Účastníci s poruchou funkce jater s abnormálními laboratorními hodnotami pro následující parametry při screeningu nebo výchozí hodnotě:

    • Hemoglobin < 9 g/dl.
    • Počet krevních destiček < 30 × 109/l.
    • Počet bílých krvinek < 2,5 × 109/l.
    • Absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 109/l.
    • Lymfocyty < 0,8 × 109/l.
    • Celkový bilirubin > 8 mg/dl.
    • Sérová amyláza > 5 × ULN bez břišních příznaků (> 2 × ULN s břišními příznaky)
    • Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) > 2,3.
    • Korigovaný sérový vápník < 8,6 nebo > 10,2 mg/dl.
28. Závažné komplikace onemocnění jater během předchozích 3 měsíců před podáním dávky.
29. Hospitalizace z důvodu onemocnění jater během předchozího 1 měsíce před podáním dávky.
30. Účastníci podstoupili transplantaci jater kdykoli v minulosti a jsou na imunosupresivní léčbě.
31. Účastníci vyžadující paracentézu více než každé 3 týdny pro léčbu ascitu jsou vyloučeni. Účastníci, kteří dostávají diuretika k léčbě ascitu, mohou být zapsáni a bude jim přiděleno Child-Pugh skóre pro stupeň ascitu během léčby diuretiky. Dávka diuretika musí být stabilní po dobu 7 dnů před podáním.
32. Transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat a/nebo prodělali portacavální zkrat.
33. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, EKG nebo laboratorních hodnoceních, které nejsou v souladu se známým klinickým onemocněním. Zúčastnit se mohou účastníci s infarktem myokardu před ≥ 5 lety.
34. Bylo provedeno použití jakéhokoli léku na předpis nebo bez předpisu, doplňků stravy nebo vitamínů, které mají potenciál interagovat s iptacopanem během studie od dávkování až do návštěvy na konci studie (den 11). Účastníci s poruchou funkce jater by měli být vyloučeni, pokud došlo ke změnám v dávkovacím režimu lékařsky požadované medikace během 2 týdnů před screeningem nebo pokud došlo k významné změně nebo přidání k jejich běžné medikaci (předepsané) během 1 měsíce před podáním léku. Drobné změny v medikaci, které vyžadují časté úpravy dávky, jako je inzulin nebo analgezie, mohou být provedeny až 2 týdny před podáním léku, jak bylo dohodnuto mezi zkoušejícím a Novartis.

35. Přítomnost středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin, jak je indikováno některým nebo všemi z následujících kritérií:

    • Clearance kreatininu < 45 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 na základě výpočtu MDRD.
    • Sérový kreatinin > 1,5 × ULN.
36. Encefalopatie 3. nebo horšího stupně do 28 dnů od plánovaného dávkování.
37. Primární biliární cholangitida nebo biliární obstrukce.
38. Anamnéza gastrointestinálního krvácení vyžadujícího hospitalizaci během posledních 3 měsíců před screeningem.
39. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření nebo klinických laboratorních hodnoceních, které nejsou v souladu se známým onemocněním jater.

40. Klinicky významné onemocnění během 2 týdnů před počáteční dávkou, které může ohrozit bezpečnost účastníka studie a/nebo změnit výsledky studie podle posouzení zkoušejícího

    Skupina 4 (účastníci s těžkou poruchou funkce jater)

41. Účastníci s poruchou funkce jater s abnormálními laboratorními hodnotami pro následující parametry při screeningu nebo výchozí hodnotě:

    • Hemoglobin < 8,5 g/dl.
    • Počet krevních destiček < 30 × 109/l.
    • Počet bílých krvinek < 2,5 × 109/l.
    • Celkový bilirubin > 8 mg/dl.
    • Sérová amyláza > 5 × ULN bez abdominálních symptomů (> 2 × ULN s abdominálními příznaky).
    • Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) > 2,3.
42. Závažné komplikace onemocnění jater během předchozích 3 měsíců před podáním dávky.
43. Hospitalizace z důvodu onemocnění jater během předchozího 1 měsíce před podáním dávky.
44. Účastník podstoupil transplantaci jater kdykoli v minulosti a je na imunosupresivní léčbě.
45. Účastníci vyžadující paracentézu více než každé 3 týdny pro léčbu ascitu jsou vyloučeni. Účastníci, kteří dostávají diuretika k léčbě ascitu, mohou být zapsáni a bude jim přiděleno Child-Pugh skóre pro stupeň ascitu během léčby diuretiky. Dávka diuretika musí být stabilní po dobu 7 dnů před podáním.
46. Transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat a/nebo prodělali portacavální zkrat.
47. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření, EKG nebo laboratorních hodnoceních, které nejsou v souladu se známým klinickým onemocněním. Zúčastnit se mohou účastníci s infarktem myokardu před ≥ 5 lety.
48. Použití jakýchkoli léků na předpis, které mají potenciál interagovat s iptacopanem během studie od dávkování do návštěvy EOS (den 11). Účastníci s poruchou funkce jater by měli být vyloučeni, pokud došlo ke změnám v dávce nebo schématu lékařsky požadované medikace během 2 týdnů před screeningem nebo pokud došlo ke změně nebo přidání k jejich běžné medikaci (předepsané) během 1 měsíce před podáním léku. podání, s výjimkou změn medikace, které vyžadují časté úpravy dávky, jako je inzulín nebo analgezie, které lze provést do 2 týdnů před podáním léku, jak bylo dohodnuto mezi zkoušejícím a Novartis.

49. Přítomnost středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin, jak je indikováno některým nebo všemi z následujících kritérií:

    • Clearance kreatininu < 45 ml/min vypočtená pomocí Cockroft-Gaultova vzorce nebo eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 na základě výpočtu MDRD.
    • Sérový kreatinin > 1,5 × ULN.
50. Encefalopatie 3. nebo horšího stupně do 28 dnů od plánovaného dávkování.
51. Primární biliární cholangitida nebo biliární obstrukce.
52. Anamnéza gastrointestinálního krvácení vyžadujícího hospitalizaci během posledních 3 měsíců před screeningem.