Studie zur Pharmakokinetik (PK) und Sicherheit von Iptacopan (LNP023) bei Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Kontrollteilnehmern mit normaler Leberfunktion.

Einschlusskriterien:

Alle Teilnehmer:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Männliche Teilnehmer und weibliche Teilnehmer ohne gebärfähiges Potenzial im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich)
3. Die Teilnehmer müssen mindestens 55 kg wiegen, um an der Studie teilnehmen zu können, und einen Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 35 kg/m2 für gesunde Teilnehmer haben. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion ohne offensichtlichen Aszites sollte der BMI im Bereich von 18 bis 40 kg/m2 liegen. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion und offensichtlichem Aszites sollte der BMI im Bereich von 18 bis 45 kg/m2 liegen.
4. Fähigkeit, gut mit dem Prüfarzt zu kommunizieren, die Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten.

5. Der Teilnehmer muss bereit sein, wie im Protokoll vorgeschrieben in der klinischen Forschungseinheit zu bleiben.

   Gruppe 1 (gesunde Teilnehmer)

6. Jeder Teilnehmer muss in Alter (± 10 Jahre), Geschlecht, Gewicht (± 15 %) und Raucherstatus mit einem einzelnen Teilnehmer in Gruppe 2, 3 oder 4 übereinstimmen.

7. Die Teilnehmer müssen bei guter Gesundheit sein, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, EKG und Labortests festgestellt

   • Beim Screening und Baseline werden die Vitalzeichen (systolischer und diastolischer Blutdruck und Pulsfrequenz) nach 3 Minuten Sitzen beurteilt und müssen innerhalb der folgenden Bereiche liegen:
   • Orale Körpertemperatur 35,0 bis 37,5 °C.
   • Systolischer Blutdruck, 89 bis 139 mmHg.
   • Diastolischer Blutdruck, 50 bis 89 mmHg.
   • Pulsfrequenz, 50-100 bpm. Gruppen 2, 3 und 4 (Teilnehmer mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung)

8. Die Vitalfunktionen werden nach 3 Minuten Sitzen beurteilt und müssen innerhalb der folgenden Bereiche liegen:

   • Orale Körpertemperatur 35,0 bis 37,5 °C.
   • Systolischer Blutdruck, 85 bis 160 mmHg.
   • Diastolischer Blutdruck, 50 bis 100 mmHg.
   • Pulsfrequenz, 50-100 bpm.

9. Ein klinisch bestimmter und berechneter Child-Pugh-Score gemäß der Child-Pugh-Klassifikation (siehe Abschnitt 8.4.4, Tabelle 8-2) in Übereinstimmung mit der Leberfunktionsstörung jeder Gruppe, d. h. Gruppe 2, 3 und 4 (Teilnehmer mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung).

   • Gruppe 2; leicht; Child-Pugh-Score 5-6; Klasse a.
   • Gruppe 3; mäßig; Child-Pugh-Score 7-9; Klasse b.
   • Gruppe 4; schwer; Child-Pugh-Score 10-15; Klasse C.
10. Stabiler Child-Pugh-Status innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung nach Ermessen des Prüfarztes
11. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion mit anderen stabilen medizinischen Störungen wie kontrolliertem Diabetes, Hyperlipidämie, Hypothyreose usw. können in Frage kommen, wenn sie als geeignet für die Einschreibung angesehen werden, wie vom Prüfarzt anhand der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalzeichen, des EKG, und Labortests beim Screening

Ausschlusskriterien:

Alle Teilnehmer

1. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
2. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Prüfverbindung/Verbindungsklasse oder ihre Hilfsstoffe, die in dieser Studie verwendet werden.
3. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen. Schwangerschaft ist definiert als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
4. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z ), totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
5. Bekannte oder aktuelle klinisch signifikante Arrhythmien, Vorgeschichte mit verlängertem QTcF-Intervall oder QTcF > 450 ms (Männer) oder QTcF > 460 ms (Frauen) beim Screening bei gesunden Teilnehmern und Vorgeschichte mit verlängertem QTcF-Intervall QTcF > 470 ms (Männer) oder QTcF > 480 ms (Frauen) beim Screening bei Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion.
6. Vorgeschichte von Immunschwächekrankheiten oder ein positives Testergebnis auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.
7. Akute Hepatitis-B- oder -C-Infektion beim Screening oder aktive Infektion, die eine Therapie erfordert und vor dem Screening nicht abgeschlossen wird.
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Malignität eines Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom), behandelt oder unbehandelt, innerhalb von 3 Jahren nach dem Screening, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Wiederauftreten oder Metastasen gibt.
9. Spende oder Verlust von 500 ml oder mehr Blut innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening.
10. Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments oder Hinweise auf einen solchen Missbrauch, wie durch die Labortests beim Screening oder Baseline angezeigt.
11. Vorgeschichte von ungesundem Alkoholkonsum innerhalb von 12 Monaten vor der Dosierung des Studienmedikaments oder Hinweise auf einen solchen Missbrauch, wie durch die beim Screening oder Baseline durchgeführten Labortests angezeigt. Übermäßiger Alkoholkonsum definiert als der regelmäßige Konsum von mehr als 24 g Alkohol pro Tag bei Männern oder 12 g Alkohol pro Tag bei Frauen.

12. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern könnte (mit Ausnahme der Cholezystektomie) oder der die Teilnehmer im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte. Der Prüfarzt sollte diese Feststellung unter Berücksichtigung der Krankengeschichte des Teilnehmers und/oder klinischer oder Laborbefunde eines der folgenden Punkte treffen:

    • Entzündliche Darmerkrankungen, Magengeschwüre, gastrointestinale einschließlich rektale Blutungen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
    • Größere Magen-Darm-Operationen wie Gastrektomie, Gastroenterostomie oder Darmresektion.
    • Pankreasverletzung oder Pankreatitis.
13. Unwilligkeit oder Unfähigkeit (z. B. physisch oder kognitiv), die Studienverfahren und die Verabreichung von Medikamenten (Injektionen) und den Zeitplan einzuhalten.
14. Vorgeschichte invasiver Infektionen durch Meningokokken.
15. Der Teilnehmer hat klinische Anzeichen und Symptome im Einklang mit COVID-19, z. B. Fieber, trockener Husten, Dyspnoe, Halsschmerzen, Müdigkeit oder eine bestätigte Infektion durch einen geeigneten Labortest innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screening oder bei der Aufnahme.
16. Teilnehmer mit schwerem COVID-19-Verlauf (z. B. Krankenhausaufenthalt und/oder extrakorporale Membranoxygenierung, mechanisch beatmet).
17. COVID-19-Impfstoffe, die 2 Wochen vor der Verabreichung verabreicht werden. Gruppe 1 (gesunde Teilnehmer)
18. Signifikante Krankheit, die nicht innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung abgeklungen ist.
19. Jeder einzelne Parameter von ALT, AST, γ GT oder ALP, der das 1,2-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder ≥ 1,5-fache ULN des Gesamtbilirubins übersteigt ODER jede Erhöhung über ULN von mehr als einem Parameter von ALT, AST, GGT, ALP oder Serumbilirubin beim Screening oder Baseline.
20. Hämoglobinwerte ≤ LLN beim Screening oder Baseline
21. Thrombozytenzahl ≤ LLN beim Screening oder Baseline (sofern vom Prüfarzt nicht als klinisch signifikant erachtet).
22. Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie das Gilbert-Syndrom haben.
23. Chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test oder, falls örtlich üblich, ein positiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Core-Antigen-Test, ist ein Ausschluss. Bei Teilnehmern mit einem positiven Hepatitis-C-Virus (HCV) Ab-Test sollten die HCV-RNA-Spiegel gemessen werden. Teilnehmer mit positiver (nachweisbarer) HCV-RNA sollten ausgeschlossen werden.
24. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb der letzten 4 Wochen nach der Einnahme
25. Verwendung von rezeptfreien Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Vitaminen) innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Einnahme. Eine begrenzte Anwendung von Paracetamol ist akzeptabel, muss jedoch auf der Seite „Begleitmedikationen/signifikante nichtmedikamentöse Therapien“ der elektronischen Fallberichtsformulare (eCRF) dokumentiert werden.

26. Eingeschränkte Nierenfunktion, angezeigt durch klinisch signifikant abnormale Kreatinin- oder Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)- und/oder Harnstoffwerte oder abnormale Urinbestandteile beim Screening oder Baseline.

    Gruppen 2 und 3 (Teilnehmer mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung)

27. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion mit anormalen Laborwerten für die folgenden Parameter beim Screening oder Baseline:

    • Hämoglobin < 9 g/dl.
    • Thrombozytenzahl < 30 × 109/l.
    • Leukozytenzahl < 2,5 × 109/L.
    • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l.
    • Lymphozyten < 0,8 × 109/l.
    • Gesamtbilirubin > 8 mg/dl.
    • Serumamylase > 5 x ULN ohne abdominale Symptome (> 2 x ULN mit abdominalen Symptomen)
    • International standardisierte Ratio (INR) > 2,3.
    • Korrigiertes Serumkalzium < 8,6 oder > 10,2 mg/dl.
28. Schwere Komplikationen einer Lebererkrankung innerhalb der letzten 3 Monate vor der Verabreichung.
29. Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Lebererkrankung innerhalb des vorangegangenen 1 Monats vor der Verabreichung.
30. Die Teilnehmer haben zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit eine Lebertransplantation erhalten und erhalten eine immunsuppressive Therapie.
31. Teilnehmer, die mehr als alle 3 Wochen eine Parazentese zur Behandlung von Aszites benötigen, sind ausgeschlossen. Teilnehmer, die Diuretika zur Behandlung von Aszites erhalten, können eingeschrieben werden und erhalten den Child-Pugh-Score für den Aszitesgrad während der Behandlung mit Diuretika. Die diuretische Dosis muss vor der Verabreichung 7 Tage lang stabil gewesen sein.
32. Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt und/oder portokavaler Shunt.
33. Klinisch signifikante abnorme Befunde bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Laboruntersuchungen, die nicht mit einer bekannten klinischen Erkrankung übereinstimmen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einem Myokardinfarkt vor ≥ 5 Jahren.
34. Die Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln oder Vitaminen, die das Potenzial haben, mit Iptacopan während der Studie von der Dosierung bis zum Besuch am Ende der Studie (Tag 11) zu interagieren, wurde durchgeführt. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion sollten ausgeschlossen werden, wenn innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening das Dosierungsschema medizinisch erforderlicher Medikamente geändert wurde oder wenn innerhalb von 1 Monat vor der Arzneimittelverabreichung eine signifikante Änderung oder Ergänzung ihrer (verschriebenen) Routinemedikation vorgenommen wurde. Geringfügige Änderungen der Medikation, die häufige Dosisanpassungen erfordern, wie z. B. Insulin oder Analgetika, können bis zu 2 Wochen vor der Arzneimittelverabreichung nach Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und Novartis vorgenommen werden.

35. Vorhandensein einer mäßigen bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion, wie durch eines oder alle der folgenden Kriterien angezeigt:

    • Kreatinin-Clearance < 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 basierend auf MDRD-Berechnung.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
36. Enzephalopathie Grad 3 oder schlechter innerhalb von 28 Tagen nach der geplanten Dosierung.
37. Primäre biliäre Cholangitis oder biliäre Obstruktion.
38. Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen, die innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening einen Krankenhausaufenthalt erforderten.
39. Klinisch signifikante abnorme Befunde bei der körperlichen Untersuchung oder klinischen Laboruntersuchungen, die nicht mit einer bekannten Lebererkrankung übereinstimmen.

40. Klinisch signifikante Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der Erstdosierung, die die Sicherheit des Studienteilnehmers gefährden und/oder die Studienergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes verändern kann

    Gruppe 4 (Teilnehmer mit schwerer Leberfunktionsstörung)

41. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion mit anormalen Laborwerten für die folgenden Parameter beim Screening oder Baseline:

    • Hämoglobin < 8,5 g/dl.
    • Thrombozytenzahl < 30 × 109/l.
    • Leukozytenzahl < 2,5 × 109/L.
    • Gesamtbilirubin > 8 mg/dl.
    • Serumamylase > 5 × ULN ohne abdominale Symptome (> 2 × ULN mit abdominalen Symptomen).
    • International standardisierte Ratio (INR) > 2,3.
42. Schwere Komplikationen einer Lebererkrankung innerhalb der letzten 3 Monate vor der Verabreichung.
43. Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Lebererkrankung innerhalb des vorangegangenen 1 Monats vor der Verabreichung.
44. Der Teilnehmer hat zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit eine Lebertransplantation erhalten und befindet sich in einer immunsuppressiven Therapie.
45. Teilnehmer, die mehr als alle 3 Wochen eine Parazentese zur Behandlung von Aszites benötigen, sind ausgeschlossen. Teilnehmer, die Diuretika zur Behandlung von Aszites erhalten, können eingeschrieben werden und erhalten den Child-Pugh-Score für den Aszitesgrad während der Behandlung mit Diuretika. Die diuretische Dosis muss vor der Verabreichung 7 Tage lang stabil gewesen sein.
46. Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt und/oder portokavaler Shunt.
47. Klinisch signifikante abnorme Befunde bei körperlicher Untersuchung, EKG oder Laboruntersuchungen, die nicht mit einer bekannten klinischen Erkrankung übereinstimmen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einem Myokardinfarkt vor ≥ 5 Jahren.
48. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten, die das Potenzial haben, mit Iptacopan während der Studie von der Dosierung bis zum EOS-Besuch (Tag 11) zu interagieren, wurde durchgeführt. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion sollten ausgeschlossen werden, wenn innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening Änderungen in der Dosis oder im Zeitplan medizinisch erforderlicher Medikamente vorgenommen wurden oder wenn innerhalb von 1 Monat vor dem Medikament eine Änderung oder Ergänzung ihrer (verschriebenen) Routinemedikation vorgenommen wurde Verabreichung, mit Ausnahme von Medikamentenänderungen, die häufige Dosisanpassungen erfordern, wie z. B. Insulin oder Analgesie, die innerhalb von 2 Wochen vor der Arzneimittelverabreichung erfolgen können, wie zwischen dem Prüfarzt und Novartis vereinbart.

49. Vorhandensein einer mäßigen bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion, wie durch eines oder alle der folgenden Kriterien angezeigt:

    • Kreatinin-Clearance < 45 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel oder eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 basierend auf MDRD-Berechnung.
    • Serumkreatinin > 1,5 × ULN.
50. Enzephalopathie Grad 3 oder schlechter innerhalb von 28 Tagen nach der geplanten Dosierung.
51. Primäre biliäre Cholangitis oder biliäre Obstruktion.
52. Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen, die innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening einen Krankenhausaufenthalt erforderten.