Badanie farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa Iptacopanu (LNP023) u uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z dobraną grupą kontrolną zdrowych uczestników z prawidłową czynnością wątroby.

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy uczestnicy:

1. Przed udziałem w badaniu należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
2. Uczestnicy mężczyźni i kobiety niebędące w wieku rozrodczym w wieku od 18 do 75 lat (włącznie)
3. Aby wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą ważyć co najmniej 55 kg i mieć wskaźnik masy ciała (BMI) w zakresie od 18 do 35 kg/m2 dla zdrowych uczestników. W przypadku uczestników z zaburzeniami czynności wątroby bez jawnego wodobrzusza BMI powinno mieścić się w zakresie od 18 do 40 kg/m2. W przypadku uczestników z zaburzeniami czynności wątroby i jawnym wodobrzuszem BMI powinno mieścić się w zakresie od 18 do 45 kg/m2.
4. Umiejętność dobrej komunikacji z badaczem, zrozumienia i przestrzegania wymagań badania.

5. Uczestnik musi wyrazić chęć pozostania w jednostce badań klinicznych zgodnie z wymogami protokołu.

   Grupa 1 (zdrowi uczestnicy)

6. Każdy uczestnik musi dopasować wiek (± 10 lat), płeć, wagę (± 15%) i status palenia do indywidualnego uczestnika z grupy 2, 3 lub 4.

7. Uczestnicy muszą być w dobrym stanie zdrowia, co określa wywiad lekarski, badanie fizykalne, parametry życiowe, EKG i testy laboratoryjne

   • Podczas badania przesiewowego i linii bazowej parametry życiowe (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz tętno) zostaną ocenione po 3 minutach siedzenia i muszą mieścić się w następujących zakresach:
   • Temperatura ciała w jamie ustnej, 35,0 do 37,5°C.
   • Skurczowe ciśnienie krwi, 89 do 139 mmHg.
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi od 50 do 89 mmHg.
   • Tętno 50-100 uderzeń na minutę. Grupy 2, 3 i 4 (uczestnicy z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby)

8. Oznaki życiowe zostaną ocenione po 3 minutach siedzenia i muszą mieścić się w następujących zakresach:

   • Temperatura ciała w jamie ustnej, 35,0 do 37,5°C.
   • Skurczowe ciśnienie krwi, 85 do 160 mmHg.
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi od 50 do 100 mmHg.
   • Tętno 50-100 uderzeń na minutę.

9. Wynik Child-Pugh określony klinicznie i obliczony zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh (patrz rozdział 8.4.4, Tabela 8-2) zgodnie z zaburzeniem czynności wątroby w każdej grupie, tj. grupie 2, 3 i 4 (uczestnicy z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby).

   • Grupa 2; łagodny : lekki; Wynik Child-Pugh 5-6; Klasa A.
   • Grupa 3; umiarkowany; Wynik Child-Pugh 7-9; Klasa B.
   • Grupa 4; ciężki : silny; Wynik Child-Pugh 10-15; klasa C.
10. Stabilny stan Child-Pugh w ciągu 28 dni przed dawkowaniem według uznania badacza
11. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby i innymi stabilnymi zaburzeniami medycznymi, takimi jak kontrolowana cukrzyca, hiperlipidemia, niedoczynność tarczycy itp., mogą się kwalifikować, jeśli zostaną uznani za odpowiednich do włączenia, zgodnie z ustaleniami badacza na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, parametrów życiowych, EKG, i badań laboratoryjnych w Screeningu

Kryteria wyłączenia:

Wszyscy uczestnicy

1. Stosowanie innych leków eksperymentalnych w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
2. Historia nadwrażliwości na badany związek/klasę związków lub jego substancje pomocnicze stosowane w tym badaniu.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Ciążę definiuje się jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem laboratoryjnego testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG).
4. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania badanego leku. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli miały naturalny (spontaniczny) brak miesiączki przez 12 miesięcy o odpowiednim profilu klinicznym (np. objawy naczynioruchowe odpowiednie do wieku) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) ), całkowite wycięcie macicy lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
5. Znana historia lub obecne klinicznie istotne zaburzenia rytmu, wydłużenie odstępu QTcF w wywiadzie lub QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 460 ms (kobiety) podczas badań przesiewowych u zdrowych uczestników oraz wydłużenie odstępu QTcF w wywiadzie QTcF > 470 ms (mężczyźni) lub QTcF > 480 ms (kobiety) podczas badania przesiewowego u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby.
6. Historia chorób niedoboru odporności lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego.
7. Ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C podczas badania przesiewowego lub aktywne zakażenie wymagające leczenia, które nie zostanie zakończone przed badaniem przesiewowym.
8. Historia lub obecność nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż zlokalizowany rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, w ciągu 3 lat od badania przesiewowego, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty.
9. Oddanie lub utrata 500 ml lub więcej krwi w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego.
10. Historia nadużywania narkotyków w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed dawkowaniem badanego leku lub dowody takiego nadużywania wskazane przez testy laboratoryjne podczas badania przesiewowego lub linii podstawowej.
11. Historia niezdrowego spożywania alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed dawkowaniem badanego leku lub dowody takiego nadużywania, wskazane przez testy laboratoryjne przeprowadzone podczas badania przesiewowego lub linii podstawowej. Nadmierne spożycie alkoholu definiowane jest jako regularne spożywanie powyżej 24 g alkoholu dziennie przez mężczyzn lub 12 g alkoholu dziennie przez kobiety.

12. Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków (z wyjątkiem cholecystektomii) lub który może zagrozić uczestnikom w przypadku udziału w badaniu. Badacz powinien dokonać tego ustalenia, biorąc pod uwagę historię medyczną uczestnika i/lub kliniczne lub laboratoryjne dowody na którekolwiek z poniższych:

    • Choroby zapalne jelit, wrzody trawienne, żołądkowo-jelitowe, w tym krwawienia z odbytu w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    • Duże operacje przewodu pokarmowego, takie jak gastrektomia, gastroenterostomia lub resekcja jelita.
    • Uraz trzustki lub zapalenie trzustki.
13. Niechęć lub niezdolność (np. fizyczna lub poznawcza) do przestrzegania procedur badania i podawania leków (zastrzyków) oraz harmonogramu.
14. Historia inwazyjnych zakażeń wywołanych przez meningokoki.
15. W ciągu ostatnich 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub przy przyjęciu u uczestnika występują kliniczne oznaki i objawy zgodne z COVID-19, np. gorączka, suchy kaszel, duszność, ból gardła, zmęczenie lub potwierdzona infekcja odpowiednimi badaniami laboratoryjnymi.
16. Uczestnik, który miał ciężki przebieg COVID-19 (np. hospitalizacja i/lub pozaustrojowe natlenianie membranowe, wentylowany mechanicznie).
17. Szczepionki przeciwko COVID-19 podane 2 tygodnie przed dawkowaniem. Grupa 1 (zdrowi uczestnicy)
18. Poważna choroba, która nie ustąpiła w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki.
19. Dowolny pojedynczy parametr ALT, AST, γ GT lub ALP przekraczający 1,2 × górna granica normy (GGN) lub ≥ 1,5 × GGN bilirubiny całkowitej LUB jakiekolwiek zwiększenie powyżej GGN więcej niż jednego parametru ALT, AST, GGT, ALP lub bilirubina w surowicy podczas badania przesiewowego lub linii podstawowej.
20. Stężenia hemoglobiny ≤ DGN na etapie badania przesiewowego lub linii podstawowej
21. Liczba płytek krwi ≤ DGN na etapie badania przesiewowego lub na początku badania (chyba że badacz uzna to za nieistotne klinicznie).
22. Uczestnicy, o których wiadomo, że mają zespół Gilberta.
23. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Wyklucza się dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub, jeśli jest to standardowa praktyka lokalna, dodatni wynik testu na antygen rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) Ab powinni mieć zmierzony poziom RNA HCV. Uczestnicy z dodatnim (wykrywalnym) RNA HCV powinni zostać wykluczeni.
24. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę lub suplementów ziołowych w ciągu ostatnich 4 tygodni od dawkowania
25. Stosowanie jakichkolwiek leków bez recepty, suplementów diety (w tym witamin) w ciągu ostatnich 2 tygodni przed dawkowaniem. Ograniczone stosowanie acetaminofenu jest dopuszczalne, ale musi być udokumentowane na stronie Leki towarzyszące/Istotne terapie nielekowe w elektronicznych formularzach zgłoszeń przypadków (eCRF).

26. Upośledzona czynność nerek, na co wskazują klinicznie istotne nieprawidłowe wartości kreatyniny lub azotu mocznikowego we krwi (BUN) i (lub) mocznika lub nieprawidłowe składniki moczu podczas badania przesiewowego lub na początku badania.

    Grupy 2 i 3 (uczestnicy z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby)

27. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi następujących parametrów podczas badania przesiewowego lub linii podstawowej:

    • Hemoglobina < 9 g/dl.
    • Liczba płytek krwi < 30 × 109/l.
    • Liczba białych krwinek < 2,5 × 109/l.
    • Bezwzględna liczba neutrofilów < 1,5 × 109/l.
    • Limfocyty < 0,8 × 109/l.
    • Bilirubina całkowita > 8 mg/dl.
    • Amylaza w surowicy > 5 × GGN bez objawów ze strony jamy brzusznej (>2 x GGN z objawami ze strony jamy brzusznej)
    • Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) > 2,3.
    • Skorygowane stężenie wapnia w surowicy < 8,6 lub > 10,2 mg/dl.
28. Ciężkie powikłania choroby wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podaniem dawki.
29. Hospitalizacja z powodu choroby wątroby w ciągu 1 miesiąca poprzedzającego podanie dawki.
30. Uczestnicy otrzymali przeszczep wątroby w dowolnym momencie w przeszłości i są w trakcie leczenia immunosupresyjnego.
31. Wykluczeni są uczestnicy wymagający paracentezy częściej niż co 3 tygodnie w leczeniu wodobrzusza. Uczestnicy, którzy otrzymują leki moczopędne w celu opanowania wodobrzusza, mogą zostać zarejestrowani i otrzymają wynik w skali Childa-Pugha dla stopnia wodobrzusza podczas leczenia moczopędnego. Dawka leku moczopędnego musi być stabilna przez 7 dni przed podaniem.
32. Przezszyjne wewnątrzwątrobowe przetoczenie wrotno-systemowe i/lub przeszły przetokę wrotno-kawalną.
33. Klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, EKG lub ocenach laboratoryjnych, niezgodne ze znaną chorobą kliniczną. Uczestnikami mogą być osoby, które przebyły zawał mięśnia sercowego ≥ 5 lat temu.
34. Stosowano jakiekolwiek leki na receptę lub bez recepty, suplementy diety lub witaminy, które mogą wchodzić w interakcje z iptakopanem podczas badania od podania dawki do wizyty kończącej badanie (dzień 11). Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby powinni zostać wykluczeni, jeśli nastąpiły zmiany w schemacie dawkowania leków wymaganych medycznie w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub jeśli nastąpiła znacząca zmiana lub uzupełnienie ich rutynowych (przepisanych) leków w ciągu 1 miesiąca przed podaniem leku. Niewielkie zmiany w lekach, które wymagają częstych korekt dawki, takich jak insulina lub środek przeciwbólowy, można wprowadzić do 2 tygodni przed podaniem leku, zgodnie z ustaleniami między Badaczem a firmą Novartis.

35. Obecność umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek, na które wskazuje jedno lub wszystkie z poniższych kryteriów:

    • Klirens kreatyniny < 45 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 na podstawie obliczeń MDRD.
    • Kreatynina w surowicy > 1,5 × GGN.
36. Encefalopatia stopnia 3. lub gorszego w ciągu 28 dni od planowanego dawkowania.
37. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych lub niedrożność dróg żółciowych.
38. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego wymagającego hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
39. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego lub klinicznych ocen laboratoryjnych, które nie są zgodne ze znaną chorobą wątroby.

40. Klinicznie istotna choroba w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki początkowej, która może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika badania i/lub zmienić wyniki badania w ocenie badacza

    Grupa 4 (uczestnicy z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby)

41. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby z nieprawidłowymi wartościami laboratoryjnymi następujących parametrów podczas badania przesiewowego lub linii podstawowej:

    • Hemoglobina < 8,5 g/dl.
    • Liczba płytek krwi < 30 × 109/l.
    • Liczba białych krwinek < 2,5 × 109/l.
    • Bilirubina całkowita > 8 mg/dl.
    • Amylaza w surowicy > 5 × GGN bez objawów ze strony jamy brzusznej (>2 x GGN z objawami ze strony jamy brzusznej).
    • Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) > 2,3.
42. Ciężkie powikłania choroby wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed podaniem dawki.
43. Hospitalizacja z powodu choroby wątroby w ciągu 1 miesiąca poprzedzającego podanie dawki.
44. Uczestnik przeszedł kiedykolwiek w przeszłości przeszczep wątroby i jest w trakcie leczenia immunosupresyjnego.
45. Wykluczeni są uczestnicy wymagający paracentezy częściej niż co 3 tygodnie w leczeniu wodobrzusza. Uczestnicy, którzy otrzymują leki moczopędne w celu opanowania wodobrzusza, mogą zostać zarejestrowani i otrzymają wynik w skali Childa-Pugha dla stopnia wodobrzusza podczas leczenia moczopędnego. Dawka leku moczopędnego musi być stabilna przez 7 dni przed podaniem.
46. Przezszyjne wewnątrzwątrobowe przetoczenie wrotno-systemowe i/lub przeszły przetokę wrotno-kawalną.
47. Klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, EKG lub ocenach laboratoryjnych, niezgodne ze znaną chorobą kliniczną. Uczestnikami mogą być osoby, które przebyły zawał mięśnia sercowego ≥ 5 lat temu.
48. Przeprowadzono stosowanie jakichkolwiek leków na receptę, które mogą wchodzić w interakcje z iptakopanem podczas badania od dawkowania do wizyty EOS (dzień 11). Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby powinni zostać wykluczeni, jeśli w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym nastąpiły zmiany w dawce lub schemacie medycznie wymaganych leków lub jeśli nastąpiła zmiana lub uzupełnienie ich rutynowych leków (przepisanych) w ciągu 1 miesiąca przed podaniem leku z wyjątkiem zmian leków wymagających częstych zmian dawek, takich jak insulina lub środki przeciwbólowe, które można wprowadzić w ciągu 2 tygodni przed podaniem leku, zgodnie z ustaleniami między Badaczem a firmą Novartis.

49. Obecność umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek, na które wskazuje jedno lub wszystkie z poniższych kryteriów:

    • Klirens kreatyniny < 45 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta lub eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 na podstawie obliczeń MDRD.
    • Kreatynina w surowicy > 1,5 × GGN.
50. Encefalopatia stopnia 3. lub gorszego w ciągu 28 dni od planowanego dawkowania.
51. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych lub niedrożność dróg żółciowych.
52. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego wymagającego hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.